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天津醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)于近期在《民族藥理學(xué)》發(fā)表重要研究成果，系統(tǒng)闡明了中藥復(fù)方通脈養(yǎng)心丸在防治阿霉素所致心臟毒性中的保護(hù)作用及其創(chuàng)新機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)，通脈養(yǎng)心丸通過(guò)調(diào)控m6A RNA甲基化修飾這一表觀遺傳通路，上調(diào)去甲基化酶ALKBH5表達(dá)，降低凋亡相關(guān)基因BNIP3的mRNA穩(wěn)定性，從而改善線粒體能量代謝，抑制心肌細(xì)胞凋亡。

這一研究首次將傳統(tǒng)中藥的心臟保護(hù)作用與RNA表觀遺傳調(diào)控聯(lián)系起來(lái)，為中西醫(yī)結(jié)合防治化療心臟毒性提供了新靶點(diǎn)和新思路。

【題目及作者信息】

【文獻(xiàn)概述】一張圖讀懂核心發(fā)現(xiàn)

本研究首次系統(tǒng)揭示：

通脈養(yǎng)心丸通過(guò)上調(diào)RNA去甲基化酶ALKBH5，降低促凋亡基因BNIP3 mRNA的m6A修飾水平及其穩(wěn)定性，從而改善線粒體能量代謝障礙，抑制心肌細(xì)胞凋亡，最終緩解阿霉素誘導(dǎo)的慢性心臟毒性。

該發(fā)現(xiàn)為中醫(yī)藥防治化療相關(guān)心臟毒性提供了全新的表觀遺傳學(xué)視角和科學(xué)的機(jī)制解釋。

【研究背景】

• 阿霉素作為臨床常用化療藥物，其嚴(yán)重的心臟毒性副作用限制了治療應(yīng)用。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激是其主要致病機(jī)制。

• 通脈養(yǎng)心丸源自張仲景“炙甘草湯”和張?jiān)亍吧}散”化裁而成，臨床用于治療冠心病、心絞痛等氣陰兩虛證心血管疾病已有50余年歷史，但其對(duì)抗化療心臟毒性的機(jī)制尚不明確。

• 近年研究發(fā)現(xiàn)，m6A甲基化作為真核生物中最豐富的RNA修飾，參與調(diào)控RNA代謝全過(guò)程，但在阿霉素心臟毒性中的作用仍是空白。

【研究思路】

研究采用多層次驗(yàn)證策略：

體內(nèi)層面：建立阿霉素誘導(dǎo)的大鼠慢性心臟毒性模型，通過(guò)不同劑量通脈養(yǎng)心丸干預(yù)，評(píng)估心

功能、心肌組織病理、纖維化程度及線粒體功能指標(biāo)。

體外層面：以大鼠胚胎心肌細(xì)胞H9C2為對(duì)象，檢測(cè)細(xì)胞活力、凋亡、活性氧水平、線粒體膜電位及呼吸功能。

機(jī)制層面：運(yùn)用m6A-RNA免疫沉淀測(cè)序、RNA免疫共沉淀、RNA衰減實(shí)驗(yàn)、熒光原位雜交等高通量與分子生物學(xué)技術(shù)，系統(tǒng)解析“通脈養(yǎng)心丸-ALKBH5-m6A-BNIP3”調(diào)控軸。

【創(chuàng)新性】

1. 首次揭示BSTJD通過(guò)KLF4-GCN5-VEGFA軸調(diào)控子宮內(nèi)膜血管生成的分子機(jī)制。

2. 創(chuàng)新性結(jié)合線粒體功能與表觀遺傳調(diào)控，闡明中藥多靶點(diǎn)作用特點(diǎn)。

3. 從中醫(yī)理論出發(fā)，為“補(bǔ)腎促孕”提供現(xiàn)代生物學(xué)證據(jù)。

4. 采用“中藥血清藥理學(xué)”方法，更貼近體內(nèi)藥物作用環(huán)境。

【研究結(jié)果】

1.TMYX恢復(fù)心臟功能與線粒體能量代謝

結(jié)果：TMYX顯著提升心功能指標(biāo)（射血分?jǐn)?shù)EF、短軸縮短率FS），降低血清心肌損傷標(biāo)志物（肌鈣蛋白TnT、腦鈉肽BNP），減輕心肌纖維化與細(xì)胞凋亡，恢復(fù)線粒體呼吸鏈復(fù)合物I、IV活性及ATP水平。

結(jié)論：TMYX能有效保護(hù)心臟結(jié)構(gòu)與功能，并提升心肌細(xì)胞能量代謝能力。

2.TMYX改善線粒體功能并抑制細(xì)胞凋亡

結(jié)果：TMYX預(yù)處理顯著提高H9C2細(xì)胞活力，恢復(fù)線粒體膜電位，降低活性氧水平，減少TUNEL陽(yáng)性凋亡細(xì)胞，同時(shí)提升細(xì)胞氧消耗率和基礎(chǔ)呼吸率。

結(jié)論：TMYX通過(guò)改善線粒體能量代謝，直接減輕阿霉素引起的心肌細(xì)胞損傷與凋亡。

3.TMYX降低m6A水平并上調(diào)ALKBH5

結(jié)果：阿霉素處理顯著升高心肌組織與細(xì)胞中m6A整體甲基化水平，而TMYX干預(yù)可逆轉(zhuǎn)這一趨勢(shì)，并劑量依賴性地促進(jìn)去甲基化酶ALKBH5的蛋白表達(dá)。

結(jié)論：TMYX可能通過(guò)調(diào)控ALKBH5表達(dá)，影響心肌細(xì)胞的m6A甲基化修飾狀態(tài)。

4.ALKBH5是TMYX發(fā)揮保護(hù)作用的關(guān)鍵介質(zhì)

結(jié)果：敲低ALKBH5基因后，TMYX對(duì)線粒體膜電位的保護(hù)作用、對(duì)活性氧的清除效應(yīng)、對(duì)細(xì)胞凋亡的抑制能力以及對(duì)線粒體呼吸功能的改善作用均被顯著削弱。

結(jié)論：ALKBH5是TMYX發(fā)揮心肌保護(hù)作用的不可或缺的關(guān)鍵分子。

5.TMYX重塑阿霉素心臟毒性中的m6A修飾圖譜

結(jié)果：m6A測(cè)序分析顯示，TMYX干預(yù)顯著改變了全轉(zhuǎn)錄組范圍內(nèi)m6A修飾的分布格局，特別是在mRNA和非編碼RNA上的富集模式。

結(jié)論：TMYX能夠系統(tǒng)性調(diào)節(jié)心臟毒性狀態(tài)下異常的m6A表觀遺傳景觀。

6.BNIP3被鑒定為關(guān)鍵下游靶基因

結(jié)果：通過(guò)MeRIP-seq數(shù)據(jù)篩選及生物信息學(xué)分析，線粒體促凋亡蛋白BNIP3被確定為受m6A修飾調(diào)控的關(guān)鍵差異基因。

結(jié)論：BNIP3可能作為TMYX-m6A調(diào)控軸的關(guān)鍵效應(yīng)因子，參與心肌細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控。

7.ALKBH5通過(guò)m6A負(fù)調(diào)控BNIP3 mRNA穩(wěn)定性

結(jié)果：ALKBH5敲低后，BNIP3蛋白表達(dá)升高，其mRNA與m6A抗體結(jié)合增加，mRNA穩(wěn)定性顯著增強(qiáng)；熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)證實(shí)BNIP3 3‘UTR上的m6A位點(diǎn)對(duì)其調(diào)控至關(guān)重要。

結(jié)論：ALKBH5通過(guò)去除BNIP3 mRNA上的m6A修飾，加速其降解，從而抑制BNIP3表達(dá)。

8.TMYX通過(guò)ALKBH5-m6A軸降低BNIP3穩(wěn)定性

結(jié)果：TMYX處理促進(jìn)ALKBH5表達(dá)，同時(shí)降低BNIP3 mRNA水平及其穩(wěn)定性；在ALKBH5敲低背景下，TMYX對(duì)BNIP3穩(wěn)定性的降低作用被抵消。

結(jié)論：TMYX依賴ALKBH5，通過(guò)m6A依賴性方式降低BNIP3 mRNA穩(wěn)定性。

9.BNIP3過(guò)表達(dá)抵消TMYX的心臟保護(hù)效應(yīng)

結(jié)果：BNIP3過(guò)表達(dá)導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)損傷、氧消耗率下降；TMYX可部分逆轉(zhuǎn)這些異常，但ALKBH5敲低會(huì)加劇線粒體功能障礙。

結(jié)論：BNIP3是TMYX-ALKBH5軸的關(guān)鍵下游執(zhí)行者，其表達(dá)水平直接影響TMYX的保護(hù)效果。

【結(jié)語(yǔ)】

這項(xiàng)研究是中醫(yī)藥現(xiàn)代化的一次典范性探索，它運(yùn)用代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和分子對(duì)接等現(xiàn)代技術(shù)，不僅精準(zhǔn)揭示了歸芪益腎顆粒通過(guò)抑制PI3K-AKT通路緩解腎纖維化的科學(xué)機(jī)制，更鑒定出其在腎臟中富集的8種活性成分，完整闡釋了其“多成分-多靶點(diǎn)”的協(xié)同作用原理。該成果成功架起了傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)與現(xiàn)代科學(xué)之間的橋梁，為中藥復(fù)方的作用機(jī)制解析提供了可復(fù)制的研發(fā)范式，也為慢性腎臟病的治療提供了具有轉(zhuǎn)化前景的新策略。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

原文獲?。汉笈_(tái)私信。

參考文獻(xiàn)： Zhao W, Wu Y, Li Y, Jiang Z, Li S, Liu J, Pan Z, Cui Y. Tongmai Yangxin Pill ameliorates doxorubicin-induced cardiotoxicity through m6A/ALKBH5/BNIP3 axis. J Ethnopharmacol. 2026 Jan 17;361:121213. doi: 10.1016/j.jep.2026.121213

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