撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

B 細(xì)胞來源的血液系統(tǒng)惡性腫瘤常高表達(dá)CXCR4受體。CXCR4-CXCL12信號軸在促進(jìn)B 細(xì)胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤（MM）體內(nèi)擴(kuò)散中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，同時也調(diào)控 T 細(xì)胞的遷移和歸巢至骨髓的過程。

因此，CAR-T 細(xì)胞中 CXCR4 的過表達(dá)，可能促進(jìn)其浸潤到富含 CXCL12 的腫瘤部位和器官中，同時賦予 CAR-T 細(xì)胞更強(qiáng)的追蹤和清除轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的能力。

2026 年 1 月 28 日，四川大學(xué)華西醫(yī)院王永生/李丹團(tuán)隊 在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊發(fā)表了題為：CXCR4-modification enhances CAR-T efficacy by improving tumor tracking and bone marrow homing in B-cell malignancies 的研究論文。

該研究開發(fā)了CXCR4 過表達(dá)的CAR-T 細(xì)胞，其通過提高腫瘤追蹤能力和骨髓歸巢能力，增強(qiáng)了對 B 細(xì)胞惡性腫瘤的治療效果，并進(jìn)行了首次人體試驗，顯示出了強(qiáng)大的腫瘤清除能力，且未出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用。

在這項最新研究中，研究團(tuán)隊通過基因工程構(gòu)建了過表達(dá) CXCR4 的 CAR-T 細(xì)胞，從而利用CXCR4-CXCL12信號軸增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞對腫瘤的追蹤能力及在骨髓中的富集，進(jìn)而提升癌癥治療效果。

該研究發(fā)現(xiàn)，在 CAR-T 細(xì)胞的制備過程中，經(jīng)慢病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)后，CAR-T 細(xì)胞表面的 CXCR4 表達(dá)顯著下調(diào)，從而導(dǎo)致對 CXCL12 的趨化反應(yīng)受損。相反，通過基因修飾增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞的 CXCR4 表達(dá)（CXCR4hi），顯著提高了其在體內(nèi)的腫瘤追蹤和骨髓歸巢能力。

在 B 細(xì)胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤（MM）的局部和全身性擴(kuò)散模型中，研究團(tuán)隊證實，CXCR4hi CAR-T 細(xì)胞的治療效果優(yōu)于第二代 CAR-T 細(xì)胞，即使輸注劑量僅為后者的四分之一。更重要的是，由于骨髓歸巢和積累能力的提高，CXCR4 修飾的 CAR-T 細(xì)胞表現(xiàn)出持續(xù)的免疫保護(hù)作用和增強(qiáng)的體內(nèi)記憶 T 細(xì)胞分化。

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊開展了針對復(fù)發(fā)/難治性（r/r）B 細(xì)胞淋巴瘤患者的自體 CXCR4hi CD19 CAR-T 細(xì)胞的首次人體臨床試驗（NCT04684472）。初步證實了 CXCR4hi CD19 CAR-T 在復(fù)發(fā)/難治性 B 細(xì)胞惡性腫瘤患者中具有良好效果——低劑量組在輸注后首月即實現(xiàn) 3 例完全緩解和 1 例部分緩解。

CXCR4hi CD19 CAR-T 細(xì)胞在復(fù)發(fā)/難治性 B 細(xì)胞淋巴瘤患者中表現(xiàn)出強(qiáng)大的腫瘤清除能力，且未出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用

總的來說，該研究表明，CXCR4 修飾可作為一種有效策略提升 CAR-T 細(xì)胞治療 B 細(xì)胞惡性腫瘤的療效，值得進(jìn)一步開展臨床探索。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02522-2