還原胺化（RA）是合成N-烷基胺最常用的方法，因其底物易得且原子經濟性高，但傳統(tǒng)還原胺化策略存在諸多局限：依賴化學計量的昂貴且危險的還原劑（如硼烷、金屬硼氫化物），官能團耐受性差，毒性、安全性問題突出，副產物分離困難；基于金屬與硅烷、氫源（H?、甲酸、2 - 丙醇）或硼氫化物的催化體系，也面臨試劑對空氣和水分敏感、需特殊設備（手套箱、高壓反應器）、酸性條件限制官能團兼容性等問題。【】

2025年， Rahul Vishwakarma等人 報道了一種一鍋法有機催化合成N- 烷基仲胺和叔胺的還原胺化方法。該反應通過原位生成的亞胺還原進行，在三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTf）存在下，溶劑異丙醇充當氫化物替代物。通過對照實驗和氘標記研究表明，反應遵循溶劑介導的氫轉移路徑。該方法為胺的烷基化提供了一種簡潔的途徑，無需使用金屬催化劑，是傳統(tǒng)方案的潛在更可持續(xù)替代方案?！?/p>

J. Org. Chem.

研究以苯甲醛（1a）和4 - 硝基苯胺（2a）為模型底物，旨在建立高效的仲胺合成策略，重點對催化劑、溶劑、反應溫度和時間進行了篩選優(yōu)化。

催化劑篩選：路易斯酸TMSOTf 表現(xiàn)最優(yōu)，當使用 50 mol% TMSOTf、2-丙醇為溶劑、80℃反應48 h 時，目標產物 3a 的分離收率達 92%；其他路易斯酸如 AlMe?（10 mol%）收率僅 40%，BF??OEt?和 AlCl?（10 mol%）收率均為 80%，F(xiàn)eCl?（10 mol%）收率 60%；布朗斯特酸中，pTSA 和 TfOH（10 mol%）分別獲得 82% 和 83% 的收率，而乙酸和六甲基二硅醚無目標產物生成。

溶劑與催化劑必要性：以乙腈替代 2 - 丙醇或不添加催化劑時，均未得到目標產物，證明 2-丙醇和 TMSOTf 對反應至關重要。

最優(yōu)條件確定：將TMSOTf用量降至10 mol%，反應溫度提升至 100℃，反應時間縮短至 24 h，產物 3a 收率仍達 90%，該條件被確定為最優(yōu)反應條件。

底物范圍拓展

在最優(yōu)條件下，研究團隊拓展了反應的底物適用范圍，成功合成了系列仲胺、N - 甲基化胺和叔胺。

一、仲胺合成

中性芳香醛、富電子醛、鹵代芳醛：苯甲醛與 4 - 硝基苯胺反應得 3a（90%），1 - 萘甲醛與 4 - 硝基苯胺反應得 3b（87%）；鄰甲苯甲醛與 4 - 硝基苯胺反應得 3c（70%），4 - 甲氧基苯甲醛與 4 - 硝基苯胺反應得 3d（72%）；五氟苯甲醛與 4 - 硝基苯胺反應得 3e（76%），4 - 氯苯甲醛與 4 - 硝基苯胺反應得 3f（71%），4 - 溴苯甲醛與 4 - 硝基苯胺反應得 3g（72%）；

脂肪醛：異丁醛與 4 - 硝基苯胺反應得 3h（60%）；

不同取代苯胺：3 - 硝基苯胺與苯甲醛反應得 3i（75%），4 - 氰基苯胺與9 - 蒽醛反應得 3j（80%）；

特殊底物：二茂鐵甲醛與 4 - 氰基苯胺反應得 3k（75%），4 - 甲氧基苯甲醛與3,4,5 - 三甲氧基苯胺（抗胃癌藥物前體）反應得 3n（70%），2 - 氨基吡啶與苯甲醛反應得 3o（63%），橙花醇衍生醛與 3 - 硝基苯胺反應得 3q（78%），普魯卡因與苯甲醛反應得 3r（70%），且酯基在反應中不受影響。

二、N - 甲基化胺與叔胺合成

單甲基化產物：4 - 硝基苯胺與多聚甲醛反應得 5a（78%），4 - 氨基苯乙酮與多聚甲醛反應得 5b（76%），4 - 氰基苯胺與多聚甲醛反應得 5c（75%），4 - 甲氧基 - 2 - 硝基苯胺與多聚甲醛反應得 5d（76%）；

二甲基化產物：4 - 硝基苯胺與過量多聚甲醛反應得 6a（80%），3 - 硝基苯胺與過量多聚甲醛反應得 6b（76%），4 - 氰基苯胺與過量多聚甲醛反應得 6c（78%），4 - 苯氧基苯胺與過量多聚甲醛反應得 6d（74%），4 - 甲氧基苯胺與過量多聚甲醛反應得 6e（70%）；

叔胺產物：3a 與多聚甲醛反應得 7a（82%），3i 與多聚甲醛反應得 7b（80%），4 - 芐氨基苯腈與多聚甲醛反應得 7c（85%）。

反應機理研究

氘標記實驗：使用異丙醇-D8作為溶劑，苯甲醛與 4 - 硝基苯胺反應，產物 3a' 的氘摻入率達 70%，證實 2-丙醇是反應中唯一的氫供體。

對照實驗：1、直接使用亞胺中間體反應，獲得 62% 收率的還原產物 3p，表明亞胺是反應關鍵中間體；

2、加入質子捕獲劑（N,N,N',N'- 四甲基 - 1,8 - 萘二胺）后無目標產物生成，而加入 TfOH 可獲得 83% 收率的 3a，證明反應受質子催化；

3、以乙腈替代 2 - 丙醇時無目標產物，說明 2 - 丙醇在還原過程中不可或缺，充當氫轉移試劑；

4、芳香醛與 2 - 丙醇反應生成醚類化合物，但醚與胺反應無法得到目標產物，推測醛與胺優(yōu)先縮合生成亞胺，醚類是副產物（酸催化醛的還原脫水產物）。

催化循環(huán)：醛與胺縮合生成亞胺并釋放水，水與 TMSOTf 反應生成布朗斯特酸TfOH和副產物六甲基二硅醚；TfOH 質子化亞胺形成中間體，2-丙醇通過氫鍵輔助的氫轉移還原該中間體，自身被氧化為丙酮；丙酮釋放質子再生 TfOH，維持催化循環(huán)。

本研究提出了一種高效的一鍋法有機催化合成N-烷基仲胺和叔胺的方法。該反應以原位生成的亞胺為還原對象，在三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTf）的協(xié)同作用下，利用溶劑異丙醇作為氫化物替代物促進烷基化過程。這種簡潔的合成策略無需使用金屬催化劑，是傳統(tǒng)方法的更可持續(xù)替代方案。此外，該方法對多種官能團具有良好的耐受性，解決了部分還原劑存在的關鍵局限。流程操作簡便、可規(guī)模化，且無需無水條件、惰性氣氛或除水劑。

參考資料：Organocatalytic Reductive Amination of Aldehydes with 2?Propanol: Efficient Access to N?Alkylated Amines；Rahul Vishwakarma, Sikandar Singh, Nagaraju Vodnala, Shivani Singh, and Chinmoy Kumar Hazra*；

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