作為一名與疫苗打了多年交道的行業(yè)人員，我常被問(wèn)到一個(gè)問(wèn)題：“我們有了新冠mRNA疫苗，能這么快對(duì)付新病毒，為什么對(duì)很多肆虐已久的細(xì)菌，比如耐藥的金黃色葡萄球菌，卻依然沒(méi)有有效的疫苗？” 這背后，正是疫苗學(xué)中一個(gè)深刻而有趣的難題，對(duì)抗細(xì)菌，往往比對(duì)抗病毒更為艱難。

要理解這一點(diǎn)，我們得從最根本的差別說(shuō)起：敵人本身的復(fù)雜程度。

病毒結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，其全部成分只能構(gòu)成幾十個(gè)抗原；細(xì)菌是擁有完整細(xì)胞結(jié)構(gòu)的單細(xì)胞生物，大小通常是病毒的100倍，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，內(nèi)部則有成千上萬(wàn)的蛋白質(zhì)和核酸，這些部件共同構(gòu)成了幾千個(gè)潛在的抗原。研發(fā)病毒疫苗像是用特征明顯的通緝令抓間諜，而研發(fā)細(xì)菌疫苗，則像要攻破一座不斷變換旗幟、且擁有重重防御工事的城堡——你首先得從海量的目標(biāo)中，找出哪幾個(gè)才是摧毀城堡的關(guān)鍵弱點(diǎn)。

找到正確的“靶心”異常困難

對(duì)于許多病毒，找準(zhǔn)一個(gè)關(guān)鍵抗原就可能成功。但細(xì)菌致病手段繁多，單一靶點(diǎn)疫苗常常失敗。以金黃色葡萄球菌為例，過(guò)去幾十年，針對(duì)它的多個(gè)疫苗在臨床后期試驗(yàn)中折戟沉沙。例如，某制藥巨頭的疫苗針對(duì)細(xì)菌表面的IsdB蛋白，在人體三期臨床試驗(yàn)中不僅未能預(yù)防感染，接種后發(fā)生感染的病人死亡率反而更高；另一個(gè)包含4種抗原的候選疫苗，雖激起強(qiáng)烈抗體反應(yīng)，卻依然無(wú)法降低感染率。這些教訓(xùn)深刻地表明，我們對(duì)細(xì)菌與人體免疫系統(tǒng)之間復(fù)雜的攻防博弈，理解還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

細(xì)菌的“狡詐”超乎想象，免疫印記與抗原變異

許多細(xì)菌能與人體長(zhǎng)期共生，這導(dǎo)致了“免疫印記”現(xiàn)象：人體早期形成的初級(jí)免疫記憶可能不完整甚至錯(cuò)誤，接種疫苗時(shí)免疫系統(tǒng)優(yōu)先調(diào)用舊有的、非保護(hù)性的記憶，導(dǎo)致疫苗效果大打折扣。

此外，細(xì)菌能通過(guò)“抗原變異”來(lái)?yè)Q裝。肺炎球菌有90多個(gè)血清型，腦膜炎球菌也有12個(gè)型別。這就是為什么肺炎球菌多糖疫苗需要“價(jià)”數(shù)很高（如23價(jià)），以覆蓋盡可能多的常見(jiàn)致病型別。

免疫策略的根本不同

病毒疫苗核心任務(wù)是激發(fā)細(xì)胞免疫；對(duì)抗細(xì)菌，尤其是胞外菌，更需要強(qiáng)大的體液免疫（產(chǎn)生抗體）。但問(wèn)題在于，許多關(guān)鍵的細(xì)菌抗原是多糖，單純的多糖抗原很難激發(fā)嬰幼兒有效的、持久的免疫記憶，需采用“結(jié)合疫苗”技術(shù)（將多糖連接到載體蛋白上），工藝復(fù)雜度和成本倍增。

即便對(duì)付細(xì)菌毒素，策略也不同。比如白喉和破傷風(fēng)疫苗，接種的是“類毒素”，免疫力是針對(duì)毒素的，目的是中和掉細(xì)菌的致命武器。

新的希望與持續(xù)的障礙

mRNA技術(shù)用于細(xì)菌疫苗有希望，但挑戰(zhàn)獨(dú)特：細(xì)菌的許多重要蛋白需翻譯后修飾（如糖基化），而mRNA疫苗產(chǎn)物的糖基化模式可能與細(xì)菌天然蛋白不同，影響抗體有效性；還需設(shè)計(jì)mRNA序列以誘導(dǎo)對(duì)抗細(xì)菌所需的、以抗體為主導(dǎo)的免疫反應(yīng)。

科學(xué)界正迎難而上：例如針對(duì)空腸彎曲桿菌，中國(guó)科學(xué)家嘗試用化學(xué)方法人工合成其莢膜多糖的最小關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元——“二糖”，證實(shí)能激發(fā)有效免疫反應(yīng)；利用反向疫苗學(xué)、人工智能篩選海量細(xì)菌基因組數(shù)據(jù)，尋找高度保守且關(guān)鍵的靶點(diǎn)，也是熱門方向。

最后，治療手段的可及性影響了研發(fā)動(dòng)力。抗生素曾為細(xì)菌感染提供有效治療，過(guò)去幾十年資源向病毒疫苗傾斜。然而，隨著抗生素耐藥性成為全球危機(jī)，研發(fā)有效細(xì)菌疫苗的緊迫性已前所未有地凸顯。

總而言之，細(xì)菌疫苗的研發(fā)之路，是一條對(duì)抗更復(fù)雜結(jié)構(gòu)、更狡詐策略、更微妙免疫反應(yīng)的攀登之路。它的艱難，反襯出生命科學(xué)的深邃；而每一次挫折與突破，都在拓展我們對(duì)于免疫和生命的認(rèn)知邊界。

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2023年疫苗接種攻略

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撰寫| 顧春風(fēng)

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計(jì)| Alice