伯胺先和苯磺酰氯反應生成硝基苯磺酰胺，然后烷基化合成仲胺磺酰胺，脫保護得到仲胺的合成法稱為Fukuyama胺合成反應。N-單取代的苯磺酰胺的烷基化可以用一般的烷基化條件或Mitsunobu反應的條件下生成N,N-雙取代的磺酰胺，之后Ns基在溫和的親核試劑作用下經(jīng)由中間體很容易脫去，得到相應的仲胺。這一胺合成法的最大優(yōu)點是烷基化和脫保護步驟都在很溫和的條件下進行，因此，這一方法用在直鏈或大環(huán)天然多胺化合物的全合成中非常有效。

硝基苯磺酰胺的質(zhì)子酸性非常高、在的Mitsunobu反應條件下可以烷基化，而且在弱堿條件與鹵代烷的烷基化也容易發(fā)生。雖然對甲苯磺酰（-Ts）胺也同樣能使用在于烷化反應，但Ns基對硫醇的親核反應的脫保護較容易進行，這點相對脫保護較難的Ts基有優(yōu)勢。

反應機理

首先伯胺和苯磺酰氯反應生成伯胺的苯磺酰胺，由于形成的苯磺酰胺的質(zhì)子具有酸性，因此可以和醇進行Mitsunobu反應得到仲胺的苯磺酰胺。巰基乙酸和苯磺酰仲胺發(fā)生SNAr反應通過Meisenheimer絡合物，伴隨二氧化硫的離去、脫保護得到仲胺和苯硫醚副產(chǎn)物。

反應實例

Kan, T.; Fujiwara, A.; Kobayashi, H.; Fukuyama, T. Tetrahedron 2002, 58, 6267-6276.

Yokoshima, S.; Ueda, T.; Kobayashi, S.; Sato, A.; Kuboyama, T.; Tokuyama, H.; Fukuyama, T. Pure Appl. Chem. 2003, 75, 29-38.

Guisado, C.; Waterhouse, J. E.; Price, W. S.; J ? rgensen, M. R.; Miller, A. D. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 1049-1057.

二硝基置換的DNs保護團也經(jīng)常使用。Ns和DNs保護團能進行有選擇性的脫保護。

大環(huán)胺化合物的合成。

Fujiwara, A.; Kan, T.; Fukuyama, T. Synlett 2000, 1667.

(Ns基)的脫保護

在氮氣氛下往100mL兩頸燒瓶里加入苯硫酚(7.82mL, 76.5mmol)，乙腈(20mL)作溶劑充分攪拌。冰浴冷卻、約10分鐘緩慢加入10.9M的KOH水 (7.02mL, 76.5mmol)。攪拌5分后、撤去冰浴再緩慢（20分鐘）加入N-(4-Methoxybenzyl)-N-(3-phenylpropyl)-2-nitrobenzenesulfonamide (13.5g, 30.6mmol) 的乙腈(20mL)溶液。把反應劑加熱到50℃反應40分鐘后、冷卻到室溫。用水(80mL) 稀釋后、用二氯甲烷(3×80mL)萃取。有機層合并后用NaCl水洗 (80mL)后、無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。把得到的粗產(chǎn)物用柱層析純化后，得到油狀的產(chǎn)物。然后溶解在二氯甲烷中(120mL)，用1M的NaOH水溶液 (80mL)，飽和NaCl溶液(40mL) 洗滌后、無水硫酸鎂干燥有機相，過濾，濃縮后用減壓蒸餾 (150℃, 0.25mmHg)純化。胺產(chǎn)物為無色油狀液體6.98-7.08 g, 収率89-91%。

Kurosawa, W.; Kan, T.; Fukuyama, T. Org. Synth. 2002, 79, 186.

參考文獻

一、Name Reactions （A Collection of Detailed Reaction Mechanisms）, Jie Jack Li, Fukuyama amine synthesis，page 268-269.

二、化學空間：http://www.chem-station.com/cn/reactions/%e4%bf%9d%e6%8a%a4%e5%9b%a2/2014/02/%e7%a6%8f%e5%b1%b1%e8%83%ba%e7%9a%84%e5%90%88%e6%88%90%e6%b3%95fukuyama-amine-synthesis.html