題圖 | Unsplash

撰文 | 宋文法

衰老，是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程，發(fā)生在生命的整個(gè)階段。衰老會(huì)伴隨著細(xì)胞衰老，而衰老細(xì)胞會(huì)持續(xù)分泌大量促炎因子、趨化因子和蛋白酶，這被稱為衰老相關(guān)分泌表型（SASP），SASP可促進(jìn)組織功能障礙、加速衰老并驅(qū)動(dòng)多種疾病進(jìn)展。

既往大量研究表明，利用衰老細(xì)胞清除藥物（Senolytics）選擇性清除衰老細(xì)胞是一種潛在的抗衰老治療策略。近年來(lái)，科學(xué)家已報(bào)告超20種候選藥，但它們作用機(jī)制各異，同時(shí)缺乏頭對(duì)頭比較。因此，仍不清楚哪種藥物清除衰老細(xì)胞效果最佳。

2026年1月29日，衰老領(lǐng)域著名期刊"Nature Aging"上發(fā)表了一篇題為" Comparative analysis of senolytic drugs reveals mitochondrial determinants of efficacy and resistance "的研究論文。

這項(xiàng)研究頭對(duì)頭比較了21種衰老細(xì)胞清除藥物，發(fā)現(xiàn)ABT263與ARV825效果最佳，線粒體質(zhì)量控制是衰老細(xì)胞抵抗清除的核心因素。

此外，通過(guò)生酮飲食或SGLT2抑制劑（如達(dá)格列凈）增加線粒體代謝負(fù)荷，可顯著增強(qiáng)衰老細(xì)胞清除藥物療效，不僅能增強(qiáng)衰老細(xì)胞清除能力，還能抑制腫瘤生長(zhǎng)。

圖：論文截圖

ABT263與ARV825效果最佳

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了抗衰老藥物特異性指數(shù)（SSI），在成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞衰老模型中，對(duì)21種衰老細(xì)胞清除藥物進(jìn)行了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)念^對(duì)頭比較，包括ABT199、ABT263、達(dá)沙替尼+槲皮素、地高辛、非瑟酮等等。

比較發(fā)現(xiàn)，BCL-2抑制劑ABT263和BET抑制劑ARV825清除衰老細(xì)胞效果最佳，在不影響正常細(xì)胞存活的濃度下，表現(xiàn)出最高的清除效率和特異性。

值得注意的是然而，即使是這兩種效果最佳的藥物，仍有約20-30%的衰老細(xì)胞無(wú)法被清除，這表明存在藥物抵抗機(jī)制。

ABT263與ARV825效果最佳（圖：論文截圖）

逃避清除機(jī)制：線粒體質(zhì)量控制

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，這些無(wú)法清除的衰老細(xì)胞高表達(dá)V-ATP酶，該酶能通過(guò)溶酶體途徑有效清除受損的線粒體，從而維持線粒體功能，表明藥物抵抗細(xì)胞通過(guò)維持線粒體質(zhì)量來(lái)逃避藥物清除機(jī)制。相反，低表達(dá)V-ATP酶的衰老細(xì)胞則因線粒體損傷累積而被藥物清除。

通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，敲低V-ATP酶編碼基因可顯著降低衰老細(xì)胞的耐藥性，而激活V-ATP酶則會(huì)增強(qiáng)耐藥性。

生酮飲食、達(dá)格列凈增強(qiáng)療效

基于以上發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)探索了代謝干預(yù)對(duì)衰老細(xì)胞清除藥物的影響，結(jié)果顯示，增加衰老細(xì)胞的線粒體代謝負(fù)荷，可增強(qiáng)ABT263與ARV825藥物的效果，且不影響正常。

在老年小鼠模型中，聯(lián)合生酮飲食與ABT263或ARV825，可顯著減少肺部衰老細(xì)胞，并抑制黑色素瘤細(xì)胞的肺部轉(zhuǎn)移。

此外，聯(lián)合SGLT2抑制劑（達(dá)格列凈）與ABT263或ARV825，可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，并增加腫瘤內(nèi)衰老細(xì)胞的清除和凋亡。

綜上，這項(xiàng)研究不僅明確了ABT263或ARV825是衰老細(xì)胞清除最佳藥物，也揭示了線粒體質(zhì)量控制是抗衰老療效的關(guān)鍵決定因素，更證明了臨床上已有的代謝干預(yù)手段，可以增強(qiáng)抗衰老治療效果，為衰老相關(guān)疾病和癌癥的治療提供了新策略。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1038/s43587-025-01057-z

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