題圖 | Unsplash

撰文 | 宋文法

近年來，經(jīng)典致幻劑（如LSD、裸蓋菇素、DOI等）在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出治療抑郁癥和焦慮癥的潛力，全球范圍內(nèi)已有超過200項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在開展。然而，這類藥物的致幻作用帶來了顯著的安全隱患，限制了其廣泛應(yīng)用和臨床轉(zhuǎn)化。

5-羥色胺2A受體（5-HT2AR），是神經(jīng)突觸中的典型G蛋白偶聯(lián)受體，被認(rèn)為是這類藥物發(fā)揮作用的核心靶點(diǎn)，通過激活Gq和β-arrestin信號(hào)通路發(fā)揮作用。此前研究認(rèn)為，其致幻效應(yīng)曾被認(rèn)為與Gq信號(hào)過度激活或β-arrestin的偏向性募集有關(guān)。

2026年1月28日，四川大學(xué)華西醫(yī)院研究人員在"Nature"期刊上發(fā)表了一篇題為" Psychedelics elicit their effects by 5-HT2A receptor-mediated Gi signalling "的研究論文。

研究顯示，5-羥色胺2A受體介導(dǎo)的非經(jīng)典Gi信號(hào)是致幻劑致幻效應(yīng)的關(guān)鍵，同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)成功開發(fā)出新型化合物DOI-NBOMe，其在動(dòng)物模型中顯示出快速、持久的抗抑郁、抗焦慮效應(yīng)，且沒有致幻副作用，為精神疾病的治療帶來突破。

圖：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過高分辨率冷凍電鏡技術(shù)，系統(tǒng)比較了致幻劑與其非致幻類似物的結(jié)構(gòu)差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺2A受體介導(dǎo)的非經(jīng)典的Gi信號(hào)是致幻效果的關(guān)鍵，而傳統(tǒng)的Gq信號(hào)則主要負(fù)責(zé)抗抑郁和抗焦慮療效。

這一發(fā)現(xiàn)首次明確區(qū)分了致幻劑療效與副作用的分子機(jī)制，它們就像是同一個(gè)開關(guān)上控制不同功能的兩個(gè)按鈕，通過選擇按鈕，可以選擇性地激活治療通路，同時(shí)避開導(dǎo)致幻覺的通路。

基于此，研究團(tuán)隊(duì)通過結(jié)構(gòu)導(dǎo)向的藥物設(shè)計(jì)，成功開發(fā)出新型化合物DOI-NBOMe，其能高效激活Gq信號(hào)，幾乎不激活Gi信號(hào)，在小鼠模型中，表現(xiàn)出快速、持久的抗抑郁和抗焦慮效應(yīng)，且未引發(fā)致幻樣行為。

DOI-NBOMe的開發(fā)（圖：論文截圖）

綜上，這項(xiàng)研究不僅揭示了致幻劑療效與副作用的分子機(jī)制，更成功開發(fā)出高選擇性Gq偏向性激動(dòng)劑，DOI-NBOMe作為候選藥物，具有明確的靶點(diǎn)選擇性和良好的安全性，為精神疾病治療帶來了新希望。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-10061-7

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