近日，天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Mitochondrial Calcium Uniporter Drives Chemoresistance in Pancreatic Cancer via Glutathione-Mediated Stemness Maintenance”，本研究中，通過利用整合的單細胞 RNA 測序技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運體（MCU）的上調(diào)可能有助于胰腺導管腺癌（PDAC）的化療耐藥性和干性維持。MCU 在化療耐藥的 PDAC 腫瘤中高表達，并與增強的癌癥干細胞特性相關(guān)。MCU 的基因敲低或藥理學抑制會破壞 GSH 合成，抑制干性，并恢復對白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱（AG）的敏感性。高通量篩選鑒定出 MCU 抑制劑 NB-598，其與 AG 聯(lián)合使用在臨床前模型中抑制腫瘤生長。這些發(fā)現(xiàn)為解決 PDAC 的化療耐藥性提供了潛在的新治療策略。

聚焦胰腺導管腺癌：化療耐藥困境與分子機制探索需求

01

胰腺導管腺癌（PDAC）仍是致死率最高的惡性腫瘤之一，其 5 年生存率極低，這在很大程度上歸因于治療耐藥性。盡管白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱（AG）的聯(lián)合化療方案已成為標準的一線治療方案，但由于其內(nèi)在和獲得性耐藥性，臨床獲益仍然有限。這凸顯了迫切需要揭示 PDAC 化療耐藥的分子機制。

NB-598 在體內(nèi)表現(xiàn)出良好的耐受性并產(chǎn)生協(xié)同敏感化作用

02

在裸鼠模型中，研究人員評估了NB-598和AG聯(lián)合療法在安全劑量下的療效和毒性概況，使用MCUi4進行比較。研究結(jié)果初步驗證了NB-598聯(lián)合AG治療在體內(nèi)的安全性和有效性。

隨后，研究人員在基因工程改造的 KPC 小鼠胰腺導管腺癌（PDAC）模型中研究了 AG 和 NB-598 治療的效果。通過超聲成像監(jiān)測 KPC 小鼠 PDAC 腫瘤的形成情況。當腫瘤體積達到約 50 立方毫米時，將小鼠隨機分配到四個治療組（溶劑組、AG 組、NB-598 組或聯(lián)合治療組）。經(jīng)過四周的治療，AG 和 NB-598 分別使 KPC 腫瘤體積減少了 43%和 29%，而聯(lián)合治療使腫瘤體積減少了 79%，這與研究人員在原位腫瘤模型中的觀察結(jié)果一致。在患者來源的腫瘤類器官（PDO）模型中，研究人員給予 NB-598 與 AG 聯(lián)合用藥，并測量了半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 3/7 的激活水平作為細胞凋亡的指標。如預期的那樣，NB-598 使 PDO 對 AG 誘導的細胞凋亡更敏感，且具有劑量依賴性的協(xié)同效應。此外，研究人員使用攜帶 PDX 腫瘤的 NSG 小鼠模型來確定飲食中剝奪絲氨酸和甘氨酸是否能增強化療敏感性。通過使用 18F-脫氧葡萄糖作為示蹤劑的正電子發(fā)射斷層掃描進一步驗證了單藥治療和聯(lián)合治療對腫瘤生長的抑制作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運體（MCU）抑制與絲氨酸和甘氨酸飲食剝奪相結(jié)合，進一步增強了腫瘤對 AG 治療的敏感性。對指定治療組腫瘤組織的 Ki67 染色也表明，聯(lián)合治療顯著抑制了腫瘤增殖。最后，研究人員使用原位腫瘤模型驗證了這種聯(lián)合策略的生存益處。研究結(jié)果表明，NB-598 聯(lián)合 AG 以及絲氨酸和甘氨酸飲食剝奪顯著延長了荷瘤小鼠的生存期?？傊@些發(fā)現(xiàn)表明，靶向 MCU-絲氨酸-GSH 軸為胰腺導管腺癌（PDAC）的治療提供了一種潛在的方法。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507346

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