文獻(xiàn)題目：Manganese-Coordinated Polyvalent Aptameric System (COMPASS) Enables DC-Targeted mRNA/Mn2+ Co-Delivery for Cancer Immunotherapy

發(fā)表期刊：

Angewandte Chemie (International ed. in English)

發(fā)表時(shí)間：2026年1月16日在線發(fā)表

研究團(tuán)隊(duì)：上海交大仁濟(jì)醫(yī)院譚蔚泓院士團(tuán)隊(duì)

主要研究結(jié)果：研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種名為“COMPASS”的新型納米遞送平臺(tái)。COMPASS是一種基于DNA的納米平臺(tái)，可向淋巴結(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞（DC細(xì)胞）共遞送mRNA和錳離子（Mn2?）。實(shí)驗(yàn)證明，COMPASS在動(dòng)物模型中展現(xiàn)出強(qiáng)大的預(yù)防和治療性抗腫瘤效果，其效力與商用LNP相當(dāng)，但安全性顯著提高。此外，該凍干制劑可在室溫下穩(wěn)定儲(chǔ)存至少三個(gè)月，突破了mRNA疫苗對(duì)冷鏈運(yùn)輸?shù)囊蕾嚒?/p>

研究背景

mRNA癌癥疫苗以其高效、安全、易于合成和成本可控的優(yōu)勢(shì)，已成為免疫治療領(lǐng)域的前沿。然而，其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨遞送瓶頸：現(xiàn)有納米載體系統(tǒng)（如LNP）往往缺乏對(duì)專業(yè)抗原呈遞細(xì)胞——樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）的高效與選擇性靶向，導(dǎo)致抗原攝取和T細(xì)胞激活不足。同時(shí)，非特異性分布可能引發(fā)過(guò)度的全身性免疫反應(yīng)，而外源載體本身的免疫原性也存在安全隱患。此外，大多數(shù)平臺(tái)無(wú)法在有效激活DC的同時(shí)，避免其內(nèi)部的RNA傳感器（如PKR）過(guò)度激活導(dǎo)致mRNA翻譯被抑制。

如何構(gòu)建一個(gè)能同時(shí)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)靶向、高效遞送、安全激活且易于儲(chǔ)存的mRNA遞送平臺(tái)，是領(lǐng)域內(nèi)亟待解決的核心問(wèn)題。

核心內(nèi)容詳解

一、納米平臺(tái)的構(gòu)建、表征與金屬離子篩選

研究對(duì)象與方法：

• 研究首先利用滾環(huán)擴(kuò)增（RCA）技術(shù)，制備出一種超長(zhǎng)的單鏈DNA支架（pDNA）。該支架包含重復(fù)的多聚T序列，可通過(guò)堿基配對(duì)與mRNA的多聚A尾雜交，從而實(shí)現(xiàn)mRNA的高效裝載。

• 隨后，研究人員引入金屬離子（Mn2?、Fe2?、Zn2?、Ca2?），利用金屬- DNA配位驅(qū)動(dòng)自組裝，構(gòu)建了一系列金屬離子配位的pDNA納米組裝體。

研究結(jié)果：

• 成功構(gòu)建與表征：凝膠電泳證實(shí)了RCA成功生成了高分子量的pDNA，并且成功裝載mRNA。原子力顯微鏡顯示，mRNA裝載后形成了致密的納米聚集體，這種結(jié)構(gòu)有利于保護(hù)mRNA。

• 卓越的穩(wěn)定性：與傳統(tǒng)的單價(jià)DNA相比，pDNA支架在核酸酶和血清中表現(xiàn)出極強(qiáng)的抗降解能力。

• 金屬離子成功整合：透射電鏡和掃描電鏡顯示了不同金屬離子組裝體的明確納米結(jié)構(gòu)，能量色散X射線光譜元素圖譜證實(shí)了金屬元素（Zn, Mn, Fe, Ca）在納米顆粒中的成功摻入與共定位。

實(shí)驗(yàn)小結(jié)：本部分成功建立了一種基于DNA納米技術(shù)的模塊化平臺(tái)，能夠穩(wěn)定裝載mRNA并整合不同金屬離子，為后續(xù)的功能篩選奠定了基礎(chǔ)。

二、錳離子（Mn2?）的核心優(yōu)勢(shì)：增強(qiáng)遞送與激活免疫

研究對(duì)象與方法：

在骨髓來(lái)源的樹(shù)突狀細(xì)胞中，系統(tǒng)比較了裝載報(bào)告基因mRNA（如GFP）或模型抗原mRNA（如OVA）的不同金屬-pDNA復(fù)合物（Zn-, Mn-, Fe-, Ca-pDNA）的遞送效率和免疫激活效果。

研究結(jié)果：

• 最優(yōu)的mRNA遞送與翻譯：Mn-pDNA處理組的GFP表達(dá)水平顯著高于其他金屬離子組，表明Mn2?能最有效地促進(jìn)mRNA的胞內(nèi)遞送和蛋白翻譯。

• 最強(qiáng)的DC成熟激活：流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，Mn-pDNA能最顯著地上調(diào)DC成熟的關(guān)鍵標(biāo)志物（CD80, CD86, CD40, MHC-I），表明其強(qiáng)力促進(jìn)DC成熟的能力。

• 機(jī)制揭示：增強(qiáng)內(nèi)體逃逸與激活STING通路：1）內(nèi)體逃逸：共聚焦顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，Mn-pDNA能更有效地從溶酶體中逃逸，并將mRNA在約12小時(shí)釋放至細(xì)胞質(zhì)，與最佳蛋白翻譯時(shí)間窗吻合。2）免疫激活：Western blot和qPCR證實(shí)，Mn-pDNA能特異性激活cGAS-STING通路，上調(diào)其下游因子（如p-TBK1）和干擾素刺激基因（如IFN-β, CXCL10）的表達(dá)。ELISA也檢測(cè)到IFN-β分泌增加。

• 提升抗原呈遞與T細(xì)胞殺傷：Mn-pDNA處理的DC表面MHC-II和抗原肽-MHC-I復(fù)合物表達(dá)顯著增加。在三細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，Mn-pDNA處理組能更有效地激活抗原特異性CD8? T細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞（GFP陽(yáng)性）被顯著清除。

實(shí)驗(yàn)小結(jié)：系統(tǒng)性篩選確定Mn2?為最優(yōu)選擇。它不僅作為結(jié)構(gòu)組分穩(wěn)定納米顆粒，更扮演了“免疫佐劑”和“遞送增強(qiáng)劑”的雙重角色：通過(guò)促進(jìn)內(nèi)體逃逸提升mRNA翻譯效率，并通過(guò)激活STING通路（不降解mRNA）強(qiáng)力驅(qū)動(dòng)DC成熟與抗原呈遞，最終引發(fā)有效的T細(xì)胞免疫應(yīng)答。

三、 “器官-細(xì)胞”雙級(jí)靶向策略的實(shí)現(xiàn)

研究對(duì)象與方法：

為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)遞送，研究從兩個(gè)層面進(jìn)行優(yōu)化：1）調(diào)控納米顆粒尺寸，以利于皮下注射后向淋巴結(jié)引流；2）在DNA支架上引入靶向DC表面DC-SIGN受體的適配體序列，構(gòu)建多價(jià)適配體（pApT），最終與Mn2?配位形成完整的COMPASS。

研究結(jié)果：

• 尺寸優(yōu)化：通過(guò)調(diào)控RCA時(shí)間，獲得不同尺寸的納米顆粒。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，尺寸約為200 nm的顆粒在引流淋巴結(jié)中的積累信號(hào)最強(qiáng)，被選為后續(xù)研究的配方。

• COMPASS的表征：電鏡等證實(shí)COMPASS為形態(tài)均一的球形納米顆粒，元素Mapping和XPS證實(shí)了Mn2?的成功摻入。

• 體外靶向驗(yàn)證：與無(wú)適配體的Mn-pDNA相比，COMPASS對(duì)BMDC的結(jié)合和攝取效率顯著更高，且能遞送更多的Mn2?進(jìn)入細(xì)胞。

• 體內(nèi)靶向與分布驗(yàn)證：1）淋巴結(jié)富集：皮下注射24小時(shí)后，COMPASS在引流淋巴結(jié)中的熒光信號(hào)遠(yuǎn)高于其他主要器官和非引流淋巴結(jié)，證實(shí)了其淋巴結(jié)靶向能力。2）DC特異性：淋巴結(jié)免疫熒光和流式分析顯示，COMPASS的信號(hào)主要與CD11c? DC共定位，而與T細(xì)胞、B細(xì)胞等幾乎無(wú)結(jié)合，證明了其細(xì)胞水平靶向的特異性。3）功能性遞送：COMPASS能將編碼GFP的mRNA有效遞送至淋巴結(jié)并表達(dá)，且其在DC中的表達(dá)效率高于非靶向組，體現(xiàn)了靶向遞送的優(yōu)勢(shì)。

實(shí)驗(yàn)小結(jié)：通過(guò)將尺寸控制（~200 nm）與多價(jià)適配體靶向（DC-SIGN）相結(jié)合，COMPASS成功實(shí)現(xiàn)了“淋巴結(jié)器官靶向”和“DC細(xì)胞靶向”的雙重精準(zhǔn)遞送，極大提高了mRNA疫苗投遞的效率和特異性。

四、凍干穩(wěn)定性與強(qiáng)大的抗腫瘤療效

研究對(duì)象與方法：

評(píng)估COMPASS凍干制劑在室溫（RT）儲(chǔ)存后的穩(wěn)定性，并在B16F10-OVA黑色素瘤小鼠模型中系統(tǒng)評(píng)估其預(yù)防性和治療性抗腫瘤效果，并與商用LNP（SM-102）進(jìn)行對(duì)比。

研究結(jié)果：

• 卓越的凍干穩(wěn)定性：COMPASS凍干粉在室溫儲(chǔ)存三個(gè)月后，復(fù)水外觀、納米結(jié)構(gòu)、粒徑分布均保持穩(wěn)定。更重要的是，其mRNA遞送效率和激活CD8? T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ和TNF-α的能力與新鮮制劑無(wú)顯著差異。

• 有效的預(yù)防性免疫與抗腫瘤：在預(yù)防性實(shí)驗(yàn)中，COMPASS+ OVA mRNA疫苗接種組能最有效地誘導(dǎo)DC成熟、抗原特異性CD8? T細(xì)胞應(yīng)答（ELISpot、胞內(nèi)因子染色、四聚體染色均證實(shí)）。攻擊腫瘤細(xì)胞后，該組展現(xiàn)出最強(qiáng)的腫瘤抑制效果和最長(zhǎng)的生存期。顯著的治療性抗腫瘤效果：在已建立腫瘤的治療模型中，COMPASS+ OVA mRNA治療能最有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)、延長(zhǎng)小鼠生存。

• 安全性顯著優(yōu)于商用LNP：在達(dá)到與LNP相當(dāng)抗腫瘤效果的前提下，COMPASS展現(xiàn)出遠(yuǎn)優(yōu)于LNP的安全性：1）局部炎癥：LNP注射引起皮膚局部中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞大量浸潤(rùn)、炎癥因子（IL-6, TNF-α, IL-1β）飆升及組織損傷，而COMPASS組這些反應(yīng)極輕微。2）系統(tǒng)毒性：LNP會(huì)引起血清TNF-α升高和肝腎功能指標(biāo)（ALT, CREA）異常，而COMPASS無(wú)此類系統(tǒng)性毒性跡象。3）血液相容性與組織毒性：COMPASS血液循環(huán)時(shí)間合理，血液學(xué)指標(biāo)及主要器官H&E染色未顯示明顯毒性。

實(shí)驗(yàn)小結(jié)：COMPASS不僅證明了其作為一種高效mRNA疫苗平臺(tái)的預(yù)防和治療潛力，更以其卓越的室溫儲(chǔ)存穩(wěn)定性和顯著改善的安全性特征，展現(xiàn)出巨大的臨床轉(zhuǎn)化優(yōu)勢(shì)。

小結(jié)

本研究成功開(kāi)發(fā)了一種名為COMPASS的創(chuàng)新型mRNA疫苗遞送平臺(tái)。它巧妙地將DNA納米技術(shù)、金屬免疫療法與靶向遞送策略相結(jié)合，通過(guò)Mn2?協(xié)同作用增強(qiáng)內(nèi)體逃逸與STING通路激活，并借助尺寸優(yōu)化與適配體實(shí)現(xiàn)淋巴結(jié)-DC的雙級(jí)靶向。該平臺(tái)在動(dòng)物模型中療效與商用LNP媲美，同時(shí)大幅提升了安全性，并解決了冷鏈存儲(chǔ)難題。COMPASS為開(kāi)發(fā)下一代更安全、高效、便捷的mRNA癌癥疫苗提供了強(qiáng)有力的新工具和極具前景的轉(zhuǎn)化藍(lán)圖。

參考文獻(xiàn)

[1] Liu X, Li Y, Dai X, Huang Z, Li J, Dong C, Dong Z, Wei D, Zhou H, Liu Z, Yang Y, Tan W. Manganese-Coordinated Polyvalent Aptameric System (COMPASS) Enables DC-Targeted mRNA/Mn2+ Co-Delivery for Cancer Immunotherapy. Angew Chem Int Ed Engl. 2026 Jan 16:e19216.

注：本文僅作為醫(yī)療健康領(lǐng)域前沿進(jìn)展分享， 非 治 療 方 案 推 薦。

歡迎來(lái)到醫(yī)食參考新媒體矩陣

2023年疫苗接種攻略

陽(yáng)過(guò)了，該怎么打疫苗？最全接種指導(dǎo)手冊(cè)來(lái)了

撰寫| RNA星球

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計(jì)| Alice