在腎臟疾病領(lǐng)域，IgA腎?。↖gAN）作為全球最常見的原發(fā)性腎小球腎炎之一，其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制、緩慢但不可逆的疾病進(jìn)展，以及巨大的臨床未滿足需求，已成為全球醫(yī)藥研發(fā)與市場(chǎng)布局的關(guān)鍵賽道。

摩熵咨詢最新發(fā)布的《IgA腎病藥物研發(fā)全景及已上市藥物市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局報(bào)告》，正是深度剖析這一領(lǐng)域的關(guān)鍵力作。該報(bào)告不僅深入剖析病理機(jī)制與診療現(xiàn)狀，全景掃描全球研發(fā)管線與靶點(diǎn)趨勢(shì)，還精準(zhǔn)解讀已上市藥物的競(jìng)爭(zhēng)格局與市場(chǎng)前景，為臨床醫(yī)生、科研人員和制藥企業(yè)提供了寶貴的行業(yè)洞察。下文將基于報(bào)告核心內(nèi)容，對(duì)IgA腎病的病理機(jī)制、流行病學(xué)及診療現(xiàn)狀進(jìn)行專業(yè)闡述。

一、IgA腎病的病理簡(jiǎn)介

IgA腎病（Immunoglobulin A nephropathy, IgAN）自1968年由Jean Berger與Nicole Hinglais首次描述以來，始終是腎臟病學(xué)領(lǐng)域最具挑戰(zhàn)性的謎題之一。其本質(zhì)定義簡(jiǎn)潔而明確：腎小球系膜區(qū)出現(xiàn)顯性或共同顯性IgA免疫球蛋白沉積。然而，在這看似簡(jiǎn)單的定義背后，隱藏著一個(gè)精密而復(fù)雜的病理級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

IgA作為人體免疫防線的重要組成，以IgA1與IgA2兩種亞型存在，主要由黏膜相關(guān)淋巴組織產(chǎn)生。其中，腸道相關(guān)淋巴組織貢獻(xiàn)了最為顯著的IgA產(chǎn)量。健康狀態(tài)下，大多數(shù)循環(huán)IgA以單體形式存在，且在鉸鏈區(qū)完成完整的糖基化修飾。但I(xiàn)gA腎病的突破點(diǎn)恰恰在于此——半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）的異常出現(xiàn)成為貫穿疾病始終的核心分子標(biāo)簽。

截圖來源：《IgA腎病藥物研發(fā)全景及已上市藥物市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局報(bào)告》

IgA1分子的鉸鏈區(qū)位于α1重鏈的CH1與CH2結(jié)構(gòu)域之間，富含絲氨酸與蘇氨酸殘基，是O-糖基化的關(guān)鍵位點(diǎn)。正常生理?xiàng)l件下，N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）連接至這些殘基后，會(huì)進(jìn)一步延伸添加半乳糖，形成完整的GalNAc-Gal結(jié)構(gòu)，并可經(jīng)唾液酸修飾。而在IgA腎病患者中，這一糖基化過程出現(xiàn)缺陷，導(dǎo)致末端半乳糖丟失，GalNAc暴露。這種"暴露的GalNAc"成為自身抗體的靶點(diǎn)——特異性IgG與IgA1自身抗體識(shí)別Gd-IgA1鉸鏈區(qū)，形成致病性免疫復(fù)合物。

免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉積后，觸發(fā)一系列級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)，釋放促炎及促纖維化介質(zhì)，導(dǎo)致特征性的組織學(xué)損傷。這些損傷構(gòu)成了IgAN牛津分型（MEST-C評(píng)分）的病理基礎(chǔ)：

• 系膜細(xì)胞增生（M）：系膜細(xì)胞活化與增殖。
• 毛細(xì)血管內(nèi)增生（E）：炎性細(xì)胞浸潤(rùn)腎小球。
• 節(jié)段性腎小球硬化（S）：足細(xì)胞損傷所致。
• 新月體形成（C）：嚴(yán)重的失控性炎癥反應(yīng)。

IgA腎病的發(fā)病機(jī)制：四重打擊假說

目前學(xué)界廣泛認(rèn)可的“四重打擊假說”精準(zhǔn)闡釋了IgA腎病的發(fā)病機(jī)制，具體可分為四個(gè)連續(xù)的病理階段：

第一階段為致敏階段，在遺傳因素與環(huán)境因素的共同作用下，黏膜相關(guān)淋巴組織中的B細(xì)胞發(fā)生致敏并異常表達(dá)Gd-IgA1，同時(shí)細(xì)胞因子BAFF和APRIL進(jìn)一步促進(jìn)IgA類別轉(zhuǎn)換；此時(shí)患者血循環(huán)中Gd-IgA1水平顯著升高，其原因主要包括黏膜來源的Gd-IgA1+B細(xì)胞錯(cuò)誤歸巢至骨髓，以及黏膜部位產(chǎn)生的Gd-IgA1直接溢入血液循環(huán)。

第二階段為自身抗體生成階段，機(jī)體免疫系統(tǒng)異常產(chǎn)生針對(duì)Gd-IgA1鉸鏈區(qū)的特異性IgG和IgA1自身抗體，為后續(xù)免疫復(fù)合物的形成提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。

第三階段為免疫復(fù)合物形成階段，在血液循環(huán)中，特異性IgG和IgA1抗體與Gd-IgA1精準(zhǔn)結(jié)合，形成含Gd-IgA1的免疫復(fù)合物，該復(fù)合物的形成是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵中間環(huán)節(jié)。

第四階段為腎臟沉積與損傷階段，含Gd-IgA1的免疫復(fù)合物隨血液循環(huán)沉積于腎小球系膜區(qū)，進(jìn)而引發(fā)系膜細(xì)胞活化、增殖，促使促炎介質(zhì)與細(xì)胞外基質(zhì)成分大量產(chǎn)生，同時(shí)激活補(bǔ)體系統(tǒng)，最終導(dǎo)致腎小球及腎小管-間質(zhì)損傷，引發(fā)一系列臨床癥狀。

基于上述發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，目前已開發(fā)出多種針對(duì)性治療藥物，包括靶向釋放布地奈德、抗CD38單克隆抗體、BAFF/APRIL抑制劑、補(bǔ)體抑制劑、SGLT2抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑等，為疾病的治療提供了多元化的選擇。

二、IgA腎病流行病學(xué)

全國(guó)IgAN患病率為39.73%，經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)省份與直轄市的患病率高于其他地區(qū)。

IgA腎病是全球范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球腎炎之一，在我國(guó)也占據(jù)原發(fā)性腎小球腎炎的首位，其疾病進(jìn)展雖較為緩慢，但預(yù)后不容樂觀，約20%-50%的患者最終會(huì)進(jìn)展為腎衰竭，給患者家庭及社會(huì)醫(yī)療體系帶來沉重負(fù)擔(dān)。

從發(fā)病率來看，成人IgA腎病的年發(fā)病率約為（1-2.5）/10萬人。我國(guó)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)更為詳實(shí)，一份涵蓋34個(gè)省份、143176例原發(fā)性腎小球腎炎患者的研究顯示，IgA腎病患者占比高達(dá)39.73%（共計(jì)56886例），且患者性別分布存在差異，男女比例分別為58.67%和41.33%，男性患病風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)更高。

IgA腎病的流行病學(xué)特征受多種因素影響，包括種族、年齡、地理區(qū)域、時(shí)間變化、經(jīng)濟(jì)狀況和腎活檢適應(yīng)癥等。從年齡分布來看，大多數(shù)患者的診斷年齡集中在30至40歲，我國(guó)IgA腎病患者的平均診斷年齡為34歲，屬于中青年群體的常見腎臟疾病。

截圖來源：《IgA腎病藥物研發(fā)全景及已上市藥物市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局報(bào)告》

從地域分布來看，我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)省份與直轄市的患病率高于其他地區(qū)，這一差異可能與經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)醫(yī)療資源更豐富、腎活檢普及率更高，以及環(huán)境因素、生活方式等多種因素相關(guān)。

三、診療路徑：從臨床表達(dá)到“金標(biāo)準(zhǔn)”與個(gè)體化方案

IgA腎病的診療過程具有較強(qiáng)的復(fù)雜性，其核心診療要點(diǎn)集中在診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床表現(xiàn)識(shí)別及治療原則制定三個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

在診斷方面，目前臨床上缺乏特異性的無創(chuàng)生物標(biāo)志物，腎臟病理活檢仍是確診IgA腎病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，通過病理檢查可明確腎小球系膜區(qū)IgA沉積的核心特征，同時(shí)結(jié)合牛津分型評(píng)估系膜細(xì)胞增生（M）、毛細(xì)血管內(nèi)增生（E）、新月體形成（C）、節(jié)段性腎小球硬化（S）等組織學(xué)改變，為疾病診斷和預(yù)后評(píng)估提供精準(zhǔn)依據(jù)。

在臨床表現(xiàn)方面，IgA腎病的癥狀具有多樣性，缺乏典型的特異性表現(xiàn)，主要包括發(fā)作性肉眼血尿、無癥狀鏡下血尿伴或不伴蛋白尿、高血壓、急性腎損傷、慢性腎衰竭等多種形式。部分患者可能因感染等誘因誘發(fā)癥狀加重，給臨床識(shí)別帶來一定挑戰(zhàn)。

此外，臨床診療中還需注意區(qū)分原發(fā)性與繼發(fā)性IgA腎病，其中繼發(fā)性IgA腎病常見于IgA血管炎腎炎、病毒感染、炎癥性腸病、自身免疫性疾病、肝硬化等疾病引發(fā)的IgA沉淀，以及IgA沉積為主的感染后腎炎，精準(zhǔn)區(qū)分類型對(duì)治療方案的制定至關(guān)重要。

在治療方面，IgA腎病的治療需秉持綜合性原則，同時(shí)兼顧免疫炎癥性損傷與非特異性損傷兩方面。臨床治療方案需結(jié)合患者的病理類型、臨床表現(xiàn)、腎功能狀態(tài)等個(gè)體特征制定，核心目標(biāo)是抑制免疫炎癥反應(yīng)、保護(hù)腎功能、延緩疾病進(jìn)展，降低腎衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)語

IgA腎病作為一種嚴(yán)重威脅全球公共健康的慢性腎病，其病理機(jī)制復(fù)雜，流行病學(xué)特征嚴(yán)峻。對(duì)病理和流行病學(xué)的深刻洞察，不僅是理解疾病本質(zhì)的基礎(chǔ)，更是推動(dòng)藥物研發(fā)和臨床實(shí)踐創(chuàng)新的核心驅(qū)動(dòng)力。未來，隨著針對(duì)不同發(fā)病環(huán)節(jié)的靶向藥物不斷涌現(xiàn)，以及基于大數(shù)據(jù)和人工智能的個(gè)體化診療方案的探索，我們有理由相信，IgA腎病的管理和治療將迎來革命性的突破，為廣大患者帶來新的希望。