最近，加州大學(xué)伯克利分校Eva Harris團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合尼加拉瓜當(dāng)?shù)匮芯繖C(jī)構(gòu)，利用長(zhǎng)期兒科登革熱隊(duì)列研究（PDCS）的數(shù)據(jù)，分析了24名兒童的血漿樣本。發(fā)現(xiàn)這些兒童在2016年首次感染ZIKV后，于2019-2020年感染DENV2，導(dǎo)致登革熱（DF）或登革出血熱/登革休克綜合征（DHF-DSS）。相應(yīng)研究結(jié)果發(fā)表于國(guó)際知名期刊Nature immunology雜志。的研究。該研究揭示初次ZIKV感染后血漿中產(chǎn)生的抗NS1免疫球蛋白A（IgA）抗體能夠激活中性粒細(xì)胞，并與后續(xù)發(fā)生嚴(yán)重DENV2疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

登革熱病毒（DENV1-4）和寨卡病毒（ZIKV）是全球重要的蟲(chóng)媒病毒，兩者在流行區(qū)域高度共存。流行病學(xué)研究表明，ZIKV初次感染會(huì)增加后續(xù)DENV感染的重癥風(fēng)險(xiǎn)，但其免疫機(jī)制尚不清楚。傳統(tǒng)抗體依賴(lài)性增強(qiáng)（ADE）理論主要關(guān)注IgG抗體介導(dǎo)的病毒復(fù)制增強(qiáng)，但本研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)ZIKV后DENV重癥感染并未表現(xiàn)出典型的ADE相關(guān)高病毒載量特征，提示存在其他免疫致病途徑。

本文所采用的研究隊(duì)列，兒科登革熱隊(duì)列研究（PDCS）于2004年建立的長(zhǎng)期前瞻性隊(duì)列，覆蓋約4000名兒童，兒科登革熱醫(yī)院研究（PDHS）為基于醫(yī)院的獨(dú)立驗(yàn)證隊(duì)列，從中選取24名ZIKV初次感染后經(jīng)歷DENV2感染的兒童（DF=14例，DHF/DSS=10例）。主要技術(shù)路線為系統(tǒng)血清學(xué)分析（檢測(cè)感染前抗體譜特征）、體外功能實(shí)驗(yàn)（評(píng)估抗體介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞活化）、臨床驗(yàn)證（分析急性期中性粒細(xì)胞活化指標(biāo)）和獨(dú)立隊(duì)列驗(yàn)證（確認(rèn)發(fā)現(xiàn)的普適性）

主要研究結(jié)果為（1）預(yù)先存在的IgA抗體可以區(qū)分重癥和非重癥登革病毒感染。通過(guò)多重微球免疫分析檢測(cè)感染前抗體譜，發(fā)現(xiàn)：IgA抗體結(jié)合水平在所有檢測(cè)的抗體類(lèi)型中唯一顯著區(qū)分DF和DHF/DSS組，抗DENV2 NS1 IgA抗體具有最高的預(yù)測(cè)價(jià)值（調(diào)整后系數(shù)最高），IgA抗體親和力單獨(dú)預(yù)測(cè)重癥的準(zhǔn)確率達(dá)92%（p=0.014）。（2）在患有登革出血熱/登革休克綜合征的兒童體內(nèi)，預(yù)先存在的抗NS1 IgA抗體可驅(qū)動(dòng)體外中性粒細(xì)胞效應(yīng)功能。體外功能實(shí)驗(yàn)揭示，重癥組感染前血漿誘導(dǎo)的NS1特異性ADNP顯著高于E蛋白（ADNP）；IgA耗竭實(shí)驗(yàn)證實(shí)，NS1特異性IgA抗體是驅(qū)動(dòng)NET形成的關(guān)鍵因素。（3）寨卡病毒感染后，登革病毒重癥感染的特征是急性期血漿中中性粒細(xì)胞活化增強(qiáng)，這與IgA與NS1蛋白的結(jié)合相關(guān)。臨床樣本分析顯示，重癥組在發(fā)熱第3天（疾病進(jìn)展前）中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著升高；中性粒細(xì)胞脫顆粒標(biāo)志物（MPO、NE）水平與重癥表現(xiàn)（ICU入院、胸腔積液）顯著相關(guān)；抗NS1 IgA抗體水平與MPO水平呈正相關(guān)，與血細(xì)胞比容升高相關(guān)。

Fig 1.Study design and antibody profiling of post-ZIKV DENV2 cases in the Pediatric Dengue Cohort Study.

綜上本研究提出了ZIKV后DENV重癥感染的新機(jī)制模型：初次ZIKV感染誘導(dǎo)產(chǎn)生交叉反應(yīng)性抗NS1 IgA抗體，后續(xù)DENV感染時(shí)，NS1特異性IgA抗體形成免疫復(fù)合物，中性粒細(xì)胞過(guò)度活化通過(guò)Fcα受體（CD89）介導(dǎo)的信號(hào)通路。血管滲漏發(fā)生由中性粒細(xì)胞脫顆粒產(chǎn)物（MPO、NE等）直接導(dǎo)致。本研究擴(kuò)展了ADE理論，即發(fā)現(xiàn)非結(jié)構(gòu)蛋白NS1的致病作用，同時(shí)IgA功能被重新定義即從保護(hù)性抗體到致病性抗體的雙重角色，揭示了中性粒細(xì)胞在登革熱重癥中的關(guān)鍵作用。

總之，本研究首次揭示了IgA抗體介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞活化在ZIKV后DENV重癥感染中的關(guān)鍵致病作用，突破了傳統(tǒng)ADE理論的局限性，為登革熱重癥發(fā)病機(jī)制提供了全新的理論框架。研究成果不僅具有重要的科學(xué)價(jià)值，也為登革熱疫苗開(kāi)發(fā)、重癥預(yù)測(cè)和治療策略制定提供了重要的理論依據(jù)和技術(shù)支撐。未來(lái)基于這一機(jī)制的研究有望顯著改善登革熱防控和臨床管理水平。

文獻(xiàn)全文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41590-025-02363-9

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2025.02.11.25322002v3.full-text