導讀

近日，南方科技大學理學院化學系副教授董哲、余沛源團隊合作在周環(huán)反應研究方面取得突破：設(shè)計并實現(xiàn)了一類全新的周環(huán)反應——三向重排反應，并將其應用在復雜分子的重排過程中，相關(guān)研究成果以“利用三向重排反應實現(xiàn)立體選擇性骨架重構(gòu)”（Leveraging Triatropic Rearrangements for Stereoselective Skeletal Reshuffling）為題發(fā)表于頂級學術(shù)期刊《科學》（Science）。

在現(xiàn)代有機化學中，構(gòu)建不同環(huán)系的骨架至關(guān)重要，其骨架可直接影響該類分子的特性和功能。環(huán)狀結(jié)構(gòu)的骨架編輯為改變環(huán)尺寸及取代模式提供了高效方法，像Favorskii重排和Wolff重排這類高效的環(huán)收縮方法，常被用于構(gòu)建合成難度極高的目標分子。廣泛應用表明，新型重排反應對有機合成具有深遠影響。在理想情況下，飽和環(huán)的收縮過程應同時具備底物普適性和優(yōu)異的立體選擇性，但要同時實現(xiàn)這兩點仍然具有挑戰(zhàn)。

研究團隊基于在雙向重排（Dyotropic Rearrangement）過程中，2根σ鍵斷裂的同時，形成了2根新的σ鍵的現(xiàn)象，以“如果三根σ鍵發(fā)生斷裂的同時，能否同時形成新的三根化學鍵，從而實現(xiàn)首例三向重排？”的問題為切入點進行深入研究，并試圖將這類全新的活化模式應用到具有精確立體化學控制的新型反應開發(fā)中去。

圖1.研究背景及合成策略

研究團隊受[4+2]環(huán)加成反應與[3,3]-σ遷移重排反應（在這兩類反應的單一協(xié)同過渡態(tài)中，會伴隨三條化學鍵斷裂與三條新化學鍵形成）的啟發(fā)，期望打破傳統(tǒng)的電子流動模式，開發(fā)一種同時打斷3根σ鍵的三向重排反應——在該反應過程中同時發(fā)生三個化學鍵的斷裂與形成。研究人員設(shè)想將I型dyotropic重排反應（圖1A，左側(cè)）與消除步驟進行形式上的結(jié)合，從而在單一過渡態(tài)中形成兩個新σ鍵與一個新π鍵（圖1A，右側(cè)）。研究人員還推測兩個遷移基團A與B必須呈反式關(guān)系，以實現(xiàn)最大程度的軌道重疊，進而降低這一協(xié)同基礎(chǔ)步驟的活化能壘。其中，基團B會保留在分子主骨架上，而基團A與C則會被消除，為反應過程提供熱力學驅(qū)動力。

基于上述設(shè)計原則與前期開創(chuàng)性研究工作的啟發(fā)，研究人員認為偕二硼基甲烷負離子是理想的親核試劑，它可使環(huán)氧化物基團（如化合物II）開環(huán)，并生成具有三個明確連續(xù)中心的環(huán)狀硼酸酯（如化合物III）（圖1B，上方）。經(jīng)由溴化鋅介導的轉(zhuǎn)金屬化后，生成的有機鋅化合物（如化合物IV）將參與所提出的三向重排反應，最終得到烯基硼酸酯產(chǎn)物（如化合物V）。在此基礎(chǔ)上，他們對環(huán)內(nèi)環(huán)氧化合物與硼試劑的底物適用范圍展開了考察（圖2），發(fā)現(xiàn)各類型的環(huán)狀環(huán)氧化合物以及多取代的硼試劑均可很好兼容于該反應體系。

圖2.環(huán)內(nèi)環(huán)氧化合物與硼試劑的底物考察

為了進一步驗證三向重排反應在有機合成中的應用，研究人員將三向重排與Diels-Alder反應有機結(jié)合，實現(xiàn)形式上的[4+2-1]環(huán)加成反應，從而實現(xiàn)多取代的手性環(huán)戊烷精準構(gòu)筑（圖3）。Diels-Alder反應可以高效構(gòu)筑手性的環(huán)己烯如102，通過調(diào)控環(huán)氧化反應的條件可分別合成非對映異構(gòu)體103和105。非對映異構(gòu)體103和105可以分別立體專一地參與縮環(huán)反應高效構(gòu)筑含有手性季碳的四氫吡咯環(huán)104和106，通過精準調(diào)控環(huán)氧化的條件，可以實現(xiàn)形式上對縮環(huán)產(chǎn)物中季碳手性中心的差向異構(gòu)化。同時該方法也適用于甾體等并環(huán)體系的后期修飾反應124和126。

圖3.狄爾斯-阿爾德[4+2]環(huán)加成策略及季碳中心的環(huán)狀體系縮環(huán)

對于環(huán)外烯烴或無環(huán)烯烴（如化合物VI），不對稱環(huán)氧化與三向重排反應策略會使烯烴取代基發(fā)生形式上的1,2-遷移，并以高立體選擇性將其轉(zhuǎn)移至產(chǎn)物IX中新的烯丙基手性中心（圖1B，下方）。根據(jù)烯烴取代基的性質(zhì)不同，該骨架重構(gòu)過程可實現(xiàn)1,2-氫遷移（圖4）或1,2-炔基遷移（圖5）。上述實驗結(jié)果證明，在環(huán)氧開環(huán)之后，遷移基團均永遠處于碳氧鍵的反位，與此前的機理設(shè)計與預測均相符合。同時，研究人員期望上述兩類案例中三向重排反應展現(xiàn)出的巨大潛力，能啟發(fā)合成化學家探索出新的化學反應。

圖4.無環(huán)烯烴氫遷移拓展

圖5.炔基遷移拓展

圖6.反應機理研究

研究團隊進一步結(jié)合控制實驗與DFT理論計算，對反應機理進行了深入探究（圖6），并通過計算揭示了反應的詳細路徑（包括C-B鍵斷裂和鍵重組過程）。從系統(tǒng)表征過的中間體6出發(fā)，其可以與溴化鋅發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化的過程，并生成對應的有機鋅關(guān)鍵中間體Int2-S和Int2-R。從該類中間體出發(fā)，經(jīng)由研究人員設(shè)計的三向重排反應，即可高效高立體選擇性構(gòu)筑縮環(huán)產(chǎn)物P-E。通過一系列理論分析，證明了兩分子溴化鋅的協(xié)同效應對反應促進的重要性。關(guān)鍵的鍵重組過渡態(tài)TS2-R-E展示了一個異步協(xié)同的特征，通過與經(jīng)典的I型dyotropic重排相類比，兩類重排反應的過渡態(tài)都展示了雙環(huán)離域的芳香性特征。不同的是，I型dyotropic重排涉及兩個化學鍵的同時斷裂和重組，而設(shè)計策略涉及三個化學鍵的同時斷裂和重組，這也進一步為將經(jīng)典的差氫重排（dyotropic rearrangement）拓展到三鍵重排（triatropic rearrangement）概念提供了支持。周環(huán)反應的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展極大地豐富了有機化學的合成手段，并有力推動前線軌道理論的發(fā)展。周環(huán)反應由于環(huán)狀過渡態(tài)的約束，反應過程往往具有極好的立體選擇性，可以快速高效高選擇性地構(gòu)筑復雜分子結(jié)構(gòu)。

南方科技大學博士后牛淵、博士生陳宇為共同第一作者。南方科技大學為論文唯一單位，董哲團隊設(shè)計開發(fā)了反應策略，余沛源團隊進行了相關(guān)的理論研究。課題在探索過程和論文撰寫過程中得到了南方科技大學馬大為院士、劉心元講席教授、李闖創(chuàng)講席教授、周友運副教授和南京大學梁勇教授的大力支持。該研究得到了科技部國家重點研發(fā)計劃、廣東省基礎(chǔ)與應用基礎(chǔ)研究重大項目、廣東省珠江人才計劃引進創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)團隊項目、深圳市穩(wěn)定支持(面上)、深圳市孔雀團隊項目以及南方科技大學分析測試中心、廣東省催化化學重點實驗室、深圳市交叉偶聯(lián)重點實驗室、南方科技大學化學系的支持。

文章鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adw3340

來源：南方科技大學