防走失，電梯直達安全島

來源：世界科學

作者：蔣篤繪(編譯 )

科學界不清楚地球上第一個生物是如何誕生的，也不了解第一個生命分子的身份和起源過程。

但越來越多證據提示我們，關于生命起源的關鍵線索似乎要從朊病毒身上尋找，因為它的奇特屬性可以補足生命起源假說中最令人困惑的矛盾部分。

長期致力于研究腦部病毒感染和神經退行性疾病的朊病毒蛋白專家米歇爾·布拉?？?Michel Brahic)撰寫長文，以朊病毒為主線，描繪了地球生命起點的眾多可能性。

生命是什么？

既生又死的薛定諤貓代表了量子力學與經典直覺間的沖突，而生命系統(tǒng)似乎與物理定律相悖。這是薛定諤在其1944年著作《生命是什么？》(

What Is Life?

關于生命，時至今日仍無確切定義。學界普遍認為生命至少需滿足兩個條件：新陳代謝和繁殖。

那么，新陳代謝的起源又是什么呢？生物繁殖究竟是雞生蛋還是蛋生雞？數十億年前的化學物質到底如何演變?yōu)樯?/p>

探討生命起源時的爭議與思索生命定義時的困惑一樣多。

最近，一種令人意外的“生命催化劑”浮出水面。它竟然是傳遞致命疾病的奇特蛋白質——朊病毒！

朊病毒最初為人所知的身份是庫魯病和羊癢病等傳染性神經退行性疾病的元兇。不過現(xiàn)已明確，朊病毒并非某種罕見“毒物”，而是許多生物體內的“?？汀保瑢拿庖呦到y(tǒng)到記憶形成的一系列關鍵過程施以關鍵影響。或許，它們也是生命起源之謎中的關鍵拼圖？

生命的兩大基本特征：

新陳代謝和繁殖

簡言之，新陳代謝就是生物體從環(huán)境處攝取有用分子并排出廢物。生命無法不新陳代謝，新陳代謝使生物獲得能量，從而生長、存續(xù)和響應環(huán)境。

當然，只做到存續(xù)還不夠，生命必須有繁殖的能力。正如法國生物學家弗朗索瓦·雅各布(Fran?ois Jacob)在其著作《生命的邏輯》(

The Logic of Life

在生命史的最早期階段，繁衍的意義僅是分子自我復制或通過與其他分子相互作用而被復制。自然規(guī)律注定了退化分解是常態(tài)，唯有不斷復制，才可于退化中得以延續(xù)。倘若未曾出現(xiàn)擁有新陳代謝與復制能力的分子，生命便無從發(fā)端。

分子遺傳學研究表明，地球上的已知所有生命都源自約40億年前出現(xiàn)的一種有機體，即所謂的“最后共同祖先”(LUCA)。

地球年齡約45億年。在其形成之初的5億年間，或者說，在“前生命時代”(prebiotic era)里，先出現(xiàn)簡單的有機分子，而后分子越發(fā)復雜，甚至自發(fā)地合成并組裝為更大型的復合體，最終，出現(xiàn)了原始的單細胞LUCA，地球也就此步入生命時代。

我們知道，生命的核心功能分子包括多糖、?脂質?、蛋白質和核酸?(RNA和DNA)。對生物學家而言，探尋生命起源不止于明確LUCA的身份，更應深入小分子演變?yōu)長UCA的漫長過程，尤其要找到第一個出現(xiàn)的生命核心分子——如果說LUCA是第一個生命實體，那么該分子就代表生命世界的創(chuàng)世起點(下文簡稱“起點分子”)。

學界從未停止關于起點分子的爭論。RNA曾是熱門候選，因為某些核糖核酸可能具備自我復制能力。但這些分子似乎太不穩(wěn)定，難以演化成生命。另一種可能是蛋白質，但無法自我復制似乎是不可逾越的局限。

生命誕生之地：

淺池or深海熱泉

斯坦利·米勒(Stanley Miller)是首批尋找生命起點分子的學者之一。

1950年代，他以博士生身份加入芝加哥大學化學家兼諾貝爾獎得主哈羅德·尤里(Harold Urey)的實驗室。米勒成功說服本不情愿的尤里允許驗證自己的假說：生命起源于富含鹽分的池塘，那時大氣層充滿氫氣、氨氣和甲烷，而閃電提供了必需能量。

為此，他建造了一套重現(xiàn)上述條件的裝置。經過持續(xù)數日的放電，他發(fā)現(xiàn)有多種氨基酸形成，而且它們與作為如今蛋白質的基本組成單位的氨基酸并無差別。該發(fā)現(xiàn)后被《科學》雜志報道，并成為生物學經典，得名“米勒-尤里實驗”(Miller-Urey experiment，不過當時尤里為讓米勒獨享榮譽而婉拒在論文中署名)。

自那以后，關于生命起源地點的理論層出不窮。淺池起源說至今仍受到部分學者推崇。他們認為，地球自轉導致了富含紫外線的白晝與黑夜規(guī)律交替，以及溫度高低的周期變化——進而造就“合成-淬滅”的化學反應循環(huán)。這正是穩(wěn)定生成復雜有機分子所需的條件。

出現(xiàn)在美國黃石公園熱泉中的微生物群落，為“地球早期生命可能誕生于淺水池塘”的假說提供了佐證

當前多數專家認為生命始于海洋中的熱液噴口或溫泉，因為那里的溫度、壓力和化學成分更利于分子形成。按照深海起源論的設想，熱液噴口與周圍冷海水之間的急劇溫差構成了必要的淬滅條件。

需要說明的是，雖然米勒實驗產出了氨基酸，提供了“生命起點分子是某種蛋白質”的可能性，而且也有其他實驗取得類似結果，但現(xiàn)今主流觀點更偏向“RNA先于蛋白質出現(xiàn)”“RNA開創(chuàng)了生命世界”。

RNA世界假說：

更為主流卻根基不穩(wěn)

RNA世界假說最早追溯至1960年代，可謂歷久彌新；當代學者仍將其視作經典，原因之一是它能同時闡明前文介紹的生命兩大要素，即新陳代謝和繁殖的由來。提出該理論的多位學者都極富聲望，其中包括DNA雙螺旋結構的共同發(fā)現(xiàn)者之一克里克。

RNA是由核苷酸單元構成的線性分子，每個核苷酸包含兩種堿基以及一種糖類，前者是嘌呤和嘧啶，后者則為核糖。根據RNA世界假說，這些有機組件自發(fā)形成，后連接成RNA鏈。線性RNA分子能折疊為三維結構，這帶來了具備酶功能的核酶分子。其重要性不言而喻。

許多生化反應必須仰賴酶的催化，沒有酶就沒有新陳代謝。現(xiàn)代生物體內的大多數酶都是蛋白質，不過也有一部分以核酶形式存在。

支撐RNA世界假說的另一論據在于：RNA類似DNA，能編碼遺傳信息；這正是達爾文進化論的基礎。RNA鏈中核苷酸的排列順序形成遺傳密碼，密碼在分子復制時得以傳遞。

RNA分子復制當然也需要聚合酶參與。雖然現(xiàn)代生物的RNA聚合酶都是蛋白質，但正如假說所推定的，在尚未出現(xiàn)蛋白質的RNA世界里，某些核酶發(fā)揮了RNA聚合酶的功能。

多位科學家曾嘗試重建這類核酶。以2023年的一項工作為例：德國研究人員安娜萊娜·薩爾迪特(Annalena Salditt)等人創(chuàng)建出能復制短鏈RNA分子的核酶，這種核酶甚至能復制自己，從而增殖！更有研究者設計出精妙實驗，證明原始核酶會發(fā)生突變，獲得新的酶活性。

另一方面，我們無法忽視RNA世界假說的顯著缺陷。最突出的問題是RNA分子在水環(huán)境里極不穩(wěn)定，換言之，身處生命起源環(huán)境下的它們會快速降解。若要存續(xù)，它們離不開蛋白質保護，但假說又限定了RNA世界起初并無蛋白質。

為突破悖論，部分學者提供備選方案：RNA分子所獲得的保護，可通過其緊密折疊結構實現(xiàn)，或以結合黏土等天然物質的方式達成。

另有專家認為，RNA的不穩(wěn)定性問題，以及核苷酸自發(fā)合成相較于氨基酸合成的困難程度，動搖了RNA世界假說的根基。他們主張蛋白質才是最先形成的生命分子。

蛋白質世界假說：

易闡釋、有實證但受困于悖論

1950年代的米勒實驗表明，在模擬地球原始湯的條件下，氨基酸可自發(fā)形成。后來又有多項實驗反復證實這點，包括展示氨基酸在海底熱液噴口和溫泉等環(huán)境下自發(fā)生成的工作。此外，在重現(xiàn)前生命條件的實驗中，氨基酸相互連接形成了類似現(xiàn)代蛋白質的鏈狀結構。

何為地球原始湯

在早期地球的海洋中，有富含氨基酸、核苷酸等有機分子的混合溶液，這些分子通過閃電、紫外線之類的非生物過程形成。這種地球原始湯或許就是生命化學起源的反應器。

何為前生命條件

指生命出現(xiàn)之前(約40億年前)地球的物理化學環(huán)境，包括原始大氣、高溫、頻繁的閃電與輻射、活躍的熱液活動等。這些條件被認為能驅動簡單無機物向氨基酸、核苷酸等復雜生命前體分子的非生物合成。

上述內容可用作解釋蛋白質生命起源的有力實證。相比之下，描繪RNA世界就難太多了。RNA由其基本單元核苷酸彼此連接而成，核苷酸由堿基和核糖組裝得到，堿基與核糖需自發(fā)形成——在模擬地球最初5億年環(huán)境的實驗室條件下，這套反應鏈從未實現(xiàn)。

如果認定先有蛋白質，我們還可輕松解釋新陳代謝的起源。因為地球上已知的酶幾乎都是蛋白質，先有蛋白質意味著先有酶，先有酶意味著先有新陳代謝。

不過繁殖的起源就成了難題。以當前生物學視角看，攜帶遺傳信息的RNA是蛋白質合成的藍圖，核酶則是氨基酸連接形成肽鏈的催化劑；在尚無RNA的世界里，純蛋白質生命形式如何復制增殖？正是此悖論令RNA世界假說長期占據主導地位。好在，朊病毒最近帶來了破局思路。

朊病毒的擴散之道

成為蛋白質世界的創(chuàng)世模式

朊病毒是一類可引發(fā)羊癢病、牛海綿狀腦病(“瘋牛病”)及人類克雅氏病等神經退行性疾病的特殊感染性因子。我的同事斯坦利·普魯西納(Stanley Prusiner)在1980年代發(fā)現(xiàn)，朊病毒僅由單一蛋白質構成，不含核酸，通過誘導宿主體內正常的蛋白質發(fā)生錯誤折疊而實現(xiàn)“增殖”，并非嚴格意義上的病毒。(普魯西納也是朊病毒的命名者。)

“蛋白質具有傳染性”這一觀點曾引發(fā)學界震動。近年來，科學家還在帕金森病和阿爾茨海默病等常見神經退行性疾病患者體內發(fā)現(xiàn)了所謂的“類朊病毒”；這些蛋白與普魯西納最初發(fā)現(xiàn)的朊病毒不同，且不具備人際傳播性。

朊病毒會導致牛海綿狀腦病，引發(fā)大腦蛋白質錯誤折疊。上圖中的研究人員正在檢查受感染腦組織的切片

大家意識到，類朊病毒蛋白實際上廣泛存在于從細菌到哺乳動物的各類生物體內，由此可知它們在生命演化過程中發(fā)揮了重要功能。一部分功能已然明確：酵母菌利用類朊病毒蛋白適應食物環(huán)境變化；哺乳動物的神經元通過類朊病毒蛋白建立長期記憶；免疫細胞則利用它們對抗病毒。

如前文所述，特殊的折疊方式是朊病毒和類朊病毒有別正常蛋白質的關鍵；或許，這也會成為蛋白質世界假說的基石。

蛋白質是由氨基酸通過肽鍵連接而成的長鏈。氨基酸共有20種，每一種的化學結構各不相同，其組成的鏈結構在排列次序和序列長度上可以千差萬別，長鏈還可折疊出α-螺旋、β-折疊之類的二級結構，二級結構進一步盤曲折疊形成三維空間結構……因此自然界的蛋白質種類十分豐富。

要發(fā)揮特定生物功能，比如某些酶的催化功能，蛋白質鏈必須折疊出非常精確的造型。

朊病毒屬于固有無序蛋白，無法自發(fā)折疊成固定的三維結構，而是持續(xù)不斷地折疊-展開-再折疊，擺出千變萬化的不穩(wěn)定構象，每種形態(tài)僅維持毫秒級時間。

若求某款穩(wěn)定的折疊造型，需找來一位“伙伴”——通常是另一種蛋白質——使它們發(fā)生相互作用。而對朊病毒或類朊病毒蛋白而言，這個配合對象必須是自己的“備份”，恰好處于與自己一模一樣的不穩(wěn)定構象，二者結合形成穩(wěn)定配對體后，會繼續(xù)招募更多具有相同構象的不穩(wěn)定蛋白并將其穩(wěn)定化。

這種被稱為“自模板化”(self-templating)的過程會形成?如疊盤子般的重復性蛋白堆疊結構。最終，朊病毒蛋白聚集體會以長長的纖維絲形態(tài)呈現(xiàn)，可通過電子顯微鏡觀察結構。當纖維絲斷裂時，會產生能引發(fā)更多纖維絲形成的“種子”。這意味著蛋白質在自我復制。

有趣的是，實驗表明上述纖維絲極度耐受惡劣環(huán)境，包括深海熱液噴口和溫泉。研究人員曾嘗試用自發(fā)生成的氨基酸合成蛋白質鏈，結果成功構建出此類纖維絲，比如2010年劍橋大學杰奎·卡納爾(Jacqui Carnall)等人的工作：他們創(chuàng)造的蛋白質呈纖維絲形態(tài)，表現(xiàn)出類朊病毒特性，能產生“種子”，實現(xiàn)自我復制。后續(xù)多項研究更證明自發(fā)形成的蛋白質纖維絲可具備廣泛酶活性。

有科學家基于種種新發(fā)現(xiàn)提出：蛋白質世界可能早于RNA世界出現(xiàn)。

由于這些蛋白質源自環(huán)境中自發(fā)形成的氨基酸的隨機組裝，故氨基酸序列和分子尺寸的多樣性必然極為豐富。碰巧的是，某些序列的蛋白質有能力形成具備類朊病毒特性的纖維絲；它們自我復制，在環(huán)境里不斷擴增，其中一部分還有多種酶活性，或可用作RNA合成所需的催化劑！

經過漫長演變，蛋白質家族規(guī)模足夠大了，酶活性種類足夠豐富了，LUCA的形成就有了基礎。

RNA與蛋白質“融合”創(chuàng)世？

LUCA出現(xiàn)之時，已具備高效合成蛋白質與繁殖的機制。它有RNA，也能將RNA編碼的遺傳信息翻譯為蛋白質；而核糖體作為翻譯工作的場所，由蛋白質與RNA共同構成。

從細菌到人類，所有LUCA的后代都使用核糖體。所有生物都依靠由RNA構成的核酶將氨基酸連接成蛋白質。更關鍵的是，所有現(xiàn)存生物核糖體內的核酶幾乎完全一致，在演化上極度保守，這大概是其獨特性造就的結果。

這些核酶的獨特性在于：蛋白質酶通常對底物具有高度特異性，但它們能作用于全部20種結構各異、位置不同的氨基酸。

核糖體是蛋白質與RNA協(xié)作的奇妙產物。學界尚不知曉這種協(xié)作始于何時，不過已就此疑問提出一項巧妙的新假說。

新理論甚至化解了“先有蛋白質還是先有RNA”的艱難抉擇，因為它認為蛋白質與RNA一同組成了生命起點，二者協(xié)作方可創(chuàng)世：

原始地球上曾自發(fā)形成多個RNA世界和類朊病毒蛋白質世界，其中僅有少數能在嚴酷環(huán)境下存續(xù)較長時間。在某些情況下，蛋白質世界與RNA世界發(fā)生重疊，RNA分子因與蛋白質相互作用獲得穩(wěn)定性。

在各類RNA-蛋白質復合體中，有一種形成了原始核糖體，進而啟動高效的蛋白質合成機制。RNA-蛋白質融合世界還通過結合其他自發(fā)形成的有機分子(包括脂質)，產生了膜包被的結構。另一方面，DNA出現(xiàn)，以基因形式儲存蛋白質序列信息，幫助這些原始細胞增殖……

直到某個前生命時代的化學組合，在分裂與演化方面尤為出眾，最終成為LUCA，地球正式步入生命世界。

LUCA從地球原始湯中誕生被視作可能性不足十億分之一的極低概率事件。而LUCA以外的生命形式或許曾經出現(xiàn)，但因缺乏穩(wěn)定性而消亡。LUCA很可能是在強大演化選擇壓力下，從嚴酷生存競爭中脫穎而出的幸運兒。當然，我們也無法排除地球上現(xiàn)存其他生命形式的可能?；蛟S，某處巖石縫隙里就藏著非LUCA家族的微生物群落。

資料來源：

A sinister, deadly brain protein could reveal the origins of all life