河北
在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，遺傳病是一類復(fù)雜且影響深遠(yuǎn)的疾病，它不僅關(guān)乎患者自身的健康，還可能對(duì)家族的未來(lái)產(chǎn)生連鎖反應(yīng)。準(zhǔn)確判斷遺傳病的類型和遺傳方式，對(duì)于制定有效的治療方案、進(jìn)行遺傳咨詢以及預(yù)防疾病在家族中的傳遞至關(guān)重要。然而，面對(duì)種類繁多、表現(xiàn)各異的遺傳病，很多人往往感到無(wú)從下手。
大家最為困惑的就是：這個(gè)病是什么??？是否會(huì)遺傳？如果會(huì)遺傳，怎么辦？正好前段時(shí)間有網(wǎng)友向我請(qǐng)教一種疾病，我覺(jué)得這是一個(gè)比較典型的案例，在這里做一個(gè)簡(jiǎn)單易懂的講解。
01，案例情況
患者描述的癥狀是這樣子的：
患者男（50歲）：18歲的時(shí)候視力下降，現(xiàn)在視力極低。
家族史：弟弟有相同情況，父母無(wú)癥狀
這種情況下，懷疑可能涉及到了遺傳病。
02，醫(yī)院檢測(cè)
我是不治病的，所以我強(qiáng)烈建議他去醫(yī)院進(jìn)行檢測(cè)。其實(shí)各大醫(yī)院都可以檢測(cè)，當(dāng)然，復(fù)旦大學(xué)有個(gè)醫(yī)院排行榜，是一個(gè)相對(duì)權(quán)威的醫(yī)學(xué)排行榜，因此如果沒(méi)有目標(biāo)醫(yī)院的話，可以參照下面的列表
這個(gè)list是一個(gè)比較權(quán)威的眼科醫(yī)院名單。
最后患者就近選擇了中大眼科，這家醫(yī)院本身很厲害，而且擁有全國(guó)眼科領(lǐng)域唯一的一個(gè)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。
在醫(yī)院檢測(cè)后，醫(yī)生給出的判斷是：視神經(jīng)萎縮，中央視野缺失，疑似leber疾病。
但是家屬更看重是否會(huì)遺傳，畢竟這個(gè)更關(guān)鍵（畢竟對(duì)于大人還好，他們的下一代剛成人，如果遺傳這個(gè)病，就麻煩了）。于是醫(yī)院建議進(jìn)行基因檢測(cè)。
03，基因檢測(cè)
首先介紹下leber疾病
Leber遺傳性視變是最常見(jiàn)、最經(jīng)典的線粒體遺傳病之一, 也是目前世界上最常見(jiàn)的青壯年致盲性疾病之一。其主要癥狀表現(xiàn)為急性或亞急性視力減退或喪失, 多發(fā)于 15~35 歲之間 的 青 壯 年 男 性 。
神經(jīng)病
但是呢，這個(gè)疾病有個(gè)問(wèn)題，就是盡管大家普遍認(rèn)為是線粒體遺傳病，然而總有例外，可能涉及到其他的內(nèi)容。
此外，這個(gè)疾病目前研究的尚不透徹，其特點(diǎn)之一就是：男多女少，而且是不完全顯性。
因此醫(yī)院給出了檢測(cè)方案。
1，主要檢測(cè)線粒體DNA是否發(fā)生突變
2，檢測(cè)核基因是否發(fā)生突變。
1是主要的判斷，2是防止1如果沒(méi)有檢測(cè)出來(lái)的話，可能會(huì)落腳到核基因上。于是抽血檢測(cè)。當(dāng)然了，這個(gè)時(shí)候檢測(cè)，肯定不能只檢測(cè)一個(gè)人。于是，患者的父親，母親，弟弟，以及患者的兒子和侄兒，一共6人進(jìn)行了基因檢測(cè)。
04，檢測(cè)結(jié)果
經(jīng)過(guò)大概2周的等待，基因檢測(cè)結(jié)果出來(lái)了。本基因檢測(cè)分為兩部分：
第一部分為外顯子組芯片檢測(cè)，主要針對(duì)23對(duì)染色體進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)結(jié)果：未發(fā)現(xiàn)突變
第二部分為線粒體檢測(cè)。檢測(cè)結(jié)果：發(fā)現(xiàn)線粒體基因第11778位置發(fā)生突變
說(shuō)明：23對(duì)染色體為常規(guī)遺傳，線粒體為伴性遺傳
發(fā)現(xiàn)
1，在核基因上未發(fā)現(xiàn)典型的致病突變
2，在線粒體基因上發(fā)現(xiàn)了一個(gè)非常典型的突變。
基因報(bào)告就這么簡(jiǎn)單。
05，如何解讀該疾病
接下來(lái)的內(nèi)容由我完成。首先，我依據(jù)基因報(bào)告的結(jié)果，做了個(gè)圖。這是一個(gè)遺傳示意圖，綠色表示無(wú)突變，紅色表示有突變。
從這張圖，我們可以看到，患者的突變來(lái)自于其母親，并且其弟弟身上也有該突變。
患者的兒子和侄兒均不含有該突變，這符合經(jīng)典的線粒體遺傳：母系遺傳。而從發(fā)病的角度，是這樣子，只有患者和患者的弟弟發(fā)病，家族中其他人不含有該疾病。
因此，可以得出如下結(jié)論
1，該疾病是線粒體遺傳疾病
2，該疾病極有可能是leber疾病
06，解讀該突變
我首先到一個(gè)常見(jiàn)的數(shù)據(jù)庫(kù)ensembl上進(jìn)行檢測(cè)
這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)是生物學(xué)領(lǐng)域著名的數(shù)據(jù)庫(kù)之一，由英國(guó)Sanger研究所Wellcome基金會(huì)及歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室所屬分部歐洲生物信息學(xué)研究所共同協(xié)作運(yùn)營(yíng)。
當(dāng)然這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)整合了很多基因資源，包括著名的千人基因組計(jì)劃內(nèi)容。
一，該突變?cè)谄渌巳褐性?jīng)檢測(cè)出來(lái)
說(shuō)明該突變并非個(gè)例
二，該突變位于基因編碼區(qū)
該位點(diǎn)位于基因ND4編碼區(qū),用來(lái)編碼NADH 脫氫酶復(fù)合體1（這是一個(gè)比較基礎(chǔ)的蛋白）
三，該突變是錯(cuò)義突變
即該突變?cè)斐闪司幋a氨基酸的改變。原本編碼的是精氨酸，結(jié)果突變后變?yōu)榻M氨酸（Arg→ His）而編碼氨基酸的改變，可能進(jìn)一步的影響到蛋白質(zhì)的表達(dá)和功能，從而影響到了基因的發(fā)揮，造成疾病。
07，進(jìn)一步對(duì)突變進(jìn)行解讀
按照常見(jiàn)的突變預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)分析：在SIFT中預(yù)測(cè)為有害，在PolyPhen-2中同樣預(yù)測(cè)為有害。
在疾病數(shù)據(jù)庫(kù)ClinVar中發(fā)現(xiàn)，該位點(diǎn)突變與leber視神經(jīng)萎縮有關(guān)聯(lián)。這個(gè)突變是leber疾病最常見(jiàn)的突變之一。
該突變?cè)谟H屬中33-60%的外顯率，其中在男性中高達(dá)82%。查詢對(duì)應(yīng)的leber數(shù)據(jù)庫(kù)
我們可以看到該突變的發(fā)生是和leber疾病非常關(guān)聯(lián)的。相應(yīng)的研究文獻(xiàn)也對(duì)此有報(bào)道。
說(shuō)明：這說(shuō)明該突變是可能導(dǎo)致leber疾病的重要原因
于是，到此，基本上可以得出這個(gè)患者的疾病情況了。通過(guò)對(duì)該突變性質(zhì)解讀，以及遺傳模式鑒定，結(jié)論如下：
1，從基因突變影響角度，該突變存在于基因編碼區(qū)，對(duì)基因功能產(chǎn)生影響
2，從已有數(shù)據(jù)庫(kù)和報(bào)道來(lái)看，該突變是導(dǎo)致leber疾病的重要因素。
3，從遺傳模式來(lái)看，該家系呈現(xiàn)典型的線粒體母系遺傳。
08，患者的后代需要擔(dān)心這個(gè)問(wèn)題嗎？
線粒體是典型的母系遺傳。這是因?yàn)槭芫臅r(shí)候，來(lái)自父系的線粒體基因失去了，而母系卵細(xì)胞的線粒體則成為新的受精卵的線粒體來(lái)源。所以，患者的后代無(wú)需擔(dān)心這個(gè)問(wèn)題。
為什么來(lái)自精子的線粒體會(huì)消失呢？
2011和2016年兩篇Science研究論文指出：當(dāng)精子與卵子結(jié)合成受精卵后，精子中的線粒體會(huì)啟動(dòng)一套自毀機(jī)制。如果延遲這套機(jī)制發(fā)揮作用，那么由受精卵發(fā)育而成的胚胎存活可能性降低。
（受精后，自噬體被逐步誘導(dǎo)出來(lái)）
于是，線粒體基因的遺傳就成了上圖所示的經(jīng)典母系遺傳了。
到這里，這個(gè)案例就要結(jié)束了。通過(guò)醫(yī)院檢測(cè)＋基因檢測(cè)，我們可以對(duì)這個(gè)疾病進(jìn)行分析，并且得出他們的后代不會(huì)遺傳這個(gè)疾病?？梢苑判牡厣乱淮?。
總結(jié)：
當(dāng)然了，一定會(huì)有人問(wèn):會(huì)不會(huì)有父系線粒體并沒(méi)有完全被降解的情況呢？的確有，新英格蘭醫(yī)學(xué)曾經(jīng)報(bào)道過(guò)一例患者，該患者體內(nèi)檢測(cè)到了來(lái)自父系的線粒體基因。
所以生物專治各種不服吶！
但是這是極其罕見(jiàn)的案例，按照比例，估計(jì)也就是彗星撞地球的比例吧。當(dāng)然，更重要的是，該案例中，對(duì)該患者的后代也進(jìn)行了檢測(cè)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)遺傳突變。
所以，不需要擔(dān)心了。
部分參考內(nèi)容
父系線粒體自噬過(guò)程
Sato M, Sato K. Degradation of paternal mitochondria by fertilization-triggered autophagy in C. elegans embryos[J]. Science, 2011, 334(6059): 1141-1144.
leber疾病線粒體
Stone E M, Newman N J, Miller N R, et al. Visual recovery in patients with Leber's hereditary optic neuropathy and the 11778 mutation[J]. Journal of Neuro-Ophthalmology, 1992, 12(1): 10-14.
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