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聚焦高成長(zhǎng)公司，15萬(wàn)+投資菁英共同關(guān)注

中國(guó)創(chuàng)新藥正在JPM大會(huì)閃耀全球。

已經(jīng)出場(chǎng)不少M(fèi)NC將國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥管線/伙伴放在重要位置，默沙東演示PPT多次展示中國(guó)合作伙伴L(zhǎng)OGO和管線；阿斯利康認(rèn)為 中國(guó)是公司的戰(zhàn)略支點(diǎn)，26年追加在華投資；輝瑞則是重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了與三生制藥的合作和后續(xù)臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)展。

最有趣的、與中國(guó)藥企羈絆較深的MNC，莫過(guò)于是再生元。

在昨日再生元組織的投資者午餐會(huì)上， 再生元管理層表達(dá)了可能會(huì)憑借“醫(yī)藥一姐”翰森制藥 GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑 HS-20094國(guó)內(nèi)臨床三期數(shù)據(jù)直接進(jìn)入全球三期，并考慮在今年開(kāi)展 HS-20094 與 PCSK9單抗Praluent的聯(lián)用療法，實(shí)現(xiàn)在減重領(lǐng)域的差異化競(jìng)爭(zhēng)。

再生元一直以來(lái)都非常想介入減重領(lǐng)域， 在“增肌減脂”myostatin/activin A通路以及潛在并發(fā)癥管理（如LEPR通路）進(jìn)行布局，可惜部分管線臨床表現(xiàn)不盡人意，如今的表態(tài)，意味著翰森制藥HS-20094將成為未來(lái)再生元減重領(lǐng)域的backbone管線，既然是重點(diǎn)開(kāi)發(fā)對(duì)象，也是一根“救命稻草”。

01

謎團(tuán)：再生元為什么那么想擠進(jìn)減重

再生元過(guò)去數(shù)年一直是“雙輪驅(qū)動(dòng)”的業(yè)務(wù)架構(gòu)，兩大重磅產(chǎn)品 阿柏西普（Eylea）、度普利尤單抗（Dupixent）貢獻(xiàn)了公司絕大部分的營(yíng)收， 2024年全球收入對(duì)應(yīng)95.54億美元?、141.79億美元 ，第三大產(chǎn)品 則是落到 西米普利單抗（Libtayo），2024年收入 12.2億美元。

盡管 度普利尤單抗在2024年已經(jīng)成為自免領(lǐng)域的“藥王”，但 再生元的專利懸崖壓力來(lái)自于另一款支柱產(chǎn)品 阿柏西普，這種危機(jī)傳導(dǎo)可以反映到公司股價(jià)上。

阿柏西普在美國(guó)的核心組合物早在2023年專利過(guò)期，盡管再生元通過(guò) 專利延期和法律行動(dòng)延長(zhǎng)了市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)，但生物類似藥在美國(guó)獲批以 及羅氏 法瑞西單抗的競(jìng)爭(zhēng)，對(duì)阿柏西普收入構(gòu)成巨大威脅。

再生元還嘗試推出依從性更好的高劑量阿柏西普8mg（Eylea HD），在2023年8月獲FDA批準(zhǔn)上市；并且，公司還向FDA申請(qǐng)將Eylea HD的給藥間隔從每4個(gè)月1次延長(zhǎng)至每6個(gè)月1次，后被FDA被拒絕批準(zhǔn)。時(shí)間來(lái)到2025年，海外機(jī)構(gòu)預(yù)計(jì)Eylea和Eylea HD合計(jì)銷售額將在40億美元左右，同比2024年大幅下滑。

短中期要對(duì)沖這一大部分收入損失，必須靠臨床后期的管線才能及時(shí)彌補(bǔ)，而再生元又是自研聞名的MNC，目前看來(lái)公司可能要通過(guò)一個(gè)個(gè)以量取勝？

如下圖所示，可以分解為幾個(gè)產(chǎn)品的機(jī)會(huì)：

1）IL-33單抗 Itepekimab在呼吸系統(tǒng)疾病機(jī)會(huì)（由于在早前COPD三期中一勝一敗，需要額外開(kāi)啟一項(xiàng)三期臨床），如果做出來(lái)市場(chǎng)不會(huì)小；

2） LAG3抗體fianlimab與PD-1抗體Libtayo在實(shí)體瘤的探索機(jī)會(huì)（2026H1出黑色素瘤三期數(shù)據(jù)，其他實(shí)體瘤包括非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌），黑色素瘤或許有機(jī)會(huì)，在非小、頭頸癌競(jìng)爭(zhēng)力存疑；

3）C5 siRNA管線 Cemdisiran，在重癥肌無(wú)力已獲得三期陽(yáng)性數(shù)據(jù)，還有其他的補(bǔ)體介導(dǎo)自免疾病的機(jī)會(huì)，比較確定性的超10億美元產(chǎn)品；

4）血液瘤的一攬子資產(chǎn)，包括 Odronextamab (CD20xCD3)、Iinvoseltamab (BCMAxCD3)兩款TCE管線，分別對(duì)應(yīng)濾泡性淋巴瘤& 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等適應(yīng)癥，但在全球TCE競(jìng)爭(zhēng)進(jìn)展上有些落后，在TCE三抗都已經(jīng)進(jìn)場(chǎng)背景下，能否做出BIC差異化存疑。

除了上述盤點(diǎn)的這些核心后期產(chǎn)品外，再生元還有靶向FXI、罕見(jiàn)病的一些管線，但可以看出這些產(chǎn)品要么就是市場(chǎng)敘事不夠大或競(jìng)爭(zhēng)格局激烈、要么就是再生元的分子競(jìng)爭(zhēng)力差些。

那么有人會(huì)說(shuō)了，減重市場(chǎng)是夠大，但競(jìng)爭(zhēng)格局也差得離譜，你再生元怎么能做出來(lái)？目前來(lái)看筆者也沒(méi)看出來(lái)再生元這么硬肝的優(yōu)勢(shì)，但公司對(duì)這個(gè)領(lǐng)域有執(zhí)念，從過(guò)去公司在這個(gè)領(lǐng)域開(kāi)發(fā)歷程能夠看出。

再生元的管理層多次在公開(kāi)場(chǎng)合表示對(duì)現(xiàn)有GLP-1減重的可持續(xù)性和健康度的質(zhì)疑，所以公司圍繞 myostatin/activin A通路開(kāi)發(fā)了一遍，希望做出自己的減重增肌產(chǎn)品組合。

結(jié)果大家也看到了，在II期 COURAGE研究中 ，無(wú)論是 Trevogrumab+司美格魯肽還是 Trevogrumab+Garetosmab+ 司美格魯肽都展現(xiàn)不錯(cuò)的減重增肌療效，但雙聯(lián)療法高劑量的AE停藥率超過(guò)70%，雖然三聯(lián)療法 AE停藥率有所降低（28%+），但三聯(lián)療法出現(xiàn)患者死亡案例（未明確與藥物治療關(guān)系）。

即便是這樣，并沒(méi)有打擊再生元繼續(xù)“肝”減肥領(lǐng)域的信心，2025年6月引進(jìn)

翰森制藥 GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑 HS-20094可以說(shuō)是近年來(lái)公司BD大手筆之一，可以看到再生元對(duì)這個(gè)產(chǎn)品的重視。

02

翰森/再生元的范式，也是恒瑞/ Kailera的

翰森的HS-20094亮點(diǎn)在哪里？目前只有少量數(shù)據(jù)以管中窺豹。

先從國(guó)內(nèi)進(jìn)度來(lái)看，雙靶點(diǎn)/多靶點(diǎn)GLP藥物中 HS-20094算是僅次于禮來(lái)替爾泊肽、信達(dá)瑪仕度肽的第二梯隊(duì)選手，目前肥胖適應(yīng)癥正處于臨床三期， 研究已累計(jì)給藥超一千名受試者 ，預(yù)計(jì)將在2026Q1公布數(shù)據(jù)結(jié)果。

HS-20094目前最新公開(kāi)數(shù)據(jù)為2024 EASD年會(huì)上的II期臨床研究數(shù)據(jù)，減重適應(yīng)癥方面，在第4周時(shí)HS-20094的15mg組體重較基線的下降4.41%，顯著優(yōu)于司美格魯肽組（3.29kgvs1.27kg，p=0.0024）。

（圖源：浙商醫(yī)藥）

畢竟是雙靶藥物，比較司美格魯肽的說(shuō)服力可能并不夠，目前替爾泊肽和 瑪仕度肽給出的分別為48-72周的長(zhǎng)隨訪數(shù)據(jù)，不過(guò)單從 HS-20094早期4周體重降低起效的初步數(shù)據(jù)看，其減重療效潛力或許不遜于前兩者。

安全性的亮點(diǎn)更顯而易見(jiàn)，HS-20094在II期臨床中報(bào)告的不良事件(AEs)絕大多數(shù)(98%)為輕度或中度，未報(bào)告與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAE），無(wú)因不良事件導(dǎo)致的停藥，無(wú)死亡事件。從替爾泊肽數(shù)據(jù)對(duì)比看，15mg替爾泊肽72周SAE率為5.1%且因不良反應(yīng)停藥率接近7%，HS-20094的早期安全性信號(hào)或許是一大差異化亮點(diǎn)；另外，瑪仕度肽的安全性也十分亮眼，在其中國(guó)肥胖人群9mg臨床II期48周時(shí)中，無(wú)嚴(yán)重不良事件、無(wú)因AE停藥。

除了療效和安全性潛力之外，臨床進(jìn)度和交易性價(jià)比也是驅(qū)動(dòng)再生元落定交易決心的重要層面。

先說(shuō)代價(jià)，再生元以8000萬(wàn)美元+最高19.3億美元里程碑及雙位數(shù)分成拿到一款擁有大量中國(guó)患者數(shù)據(jù)，且有機(jī)會(huì)直接開(kāi)美國(guó)三期臨床或MRCT三期臨床的藥物，顯然比直接收購(gòu)海外擁有二期臨床數(shù)據(jù)的藥物更有性價(jià)比。

其次從FDA認(rèn)可的角度， HS-20094在今年上半年出三期數(shù)據(jù) ， 若想以國(guó)內(nèi)三期數(shù)據(jù)作為基礎(chǔ)，赴美直接申報(bào)三期，必須先與FDA進(jìn)行充分的前期溝通，過(guò)往并非沒(méi)有案例，例如康方/Summit、 恒瑞醫(yī)藥/Kailera。

其中 恒瑞醫(yī)藥/Kailera的例子具備參考價(jià)值， 恒瑞的HRS-9531在去年7月和12月分別更新了減重三期數(shù)據(jù)，隨即Kailera啟動(dòng)三項(xiàng)MRCT三期臨床，分別用于肥胖合并糖尿病、肥胖不合并糖尿病適應(yīng)癥，分別計(jì)劃入組1700例、1200例、1800例受試者，預(yù)計(jì)于2028年3-4月完成。

再生元/翰森預(yù)計(jì)也是走這個(gè)思路，在今年數(shù)據(jù)公布后開(kāi)啟MRCT三期。

03

奇怪的聯(lián)用想法？

再生元未來(lái)開(kāi)啟 HS-20094聯(lián)合 PCSK9單抗Praluent的臨床探索， 也提供了一條比較獵奇的思路。

從兩者涉及的靶點(diǎn)機(jī)制上看，并沒(méi)有研究資料顯示 證實(shí)PCSK9會(huì)疊加GLP-1額外的減重百分比，協(xié)同更多體現(xiàn)在降低脂質(zhì)負(fù)荷與器官結(jié)局改善層面，所以再生元這一設(shè)想大概率是要做肥胖患者的人群分層（心血管高風(fēng)險(xiǎn)人群），又或者解決GLP-1藥物目前可能的停藥或者失訪問(wèn)題（ 緩解胃腸道主要不良反應(yīng) ）。另外， PCSK9、GLP-1通路 與NAFLD/NASH相關(guān)，兩者聯(lián)用或許能實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量減重。

還有一個(gè)點(diǎn)， 司美格魯肽與替爾泊肽等在適用初期可能會(huì)出現(xiàn)肌肉疼痛，原因在于人體無(wú)法適應(yīng)快速的代謝模式改變，導(dǎo)致糖原和脂肪分解的代謝廢物在肌肉組織沉積；而PCSK9藥物的加入聯(lián)用或許有望解決這一副作用。

話說(shuō)回來(lái)，這一路徑并非沒(méi)有巨頭在探索。

阿斯利康正在開(kāi)展 旗下小分子PCSK9抑制劑AZD0780與GLP-1聯(lián)用的臨床研究，而信達(dá)生物則是布局了 IBI3030（PCSK9–GLP?1/GCG/GIP）多受體激動(dòng)多肽，目標(biāo)直指“高血脂、糖尿病與肥胖”等全方位控制。

（圖源：醫(yī)藥魔方）

結(jié)語(yǔ)：翰森的 HS-20094如果再生元真的將其放Backbone這樣的C位，那么以再生元在減重代謝領(lǐng)域的“軸勁”，對(duì)于后續(xù)的里程碑金額獲取、適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)空間，可以高看一線。

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