“渴求的孵育”是指戒斷后，隨著時間推移，由環(huán)境線索引發(fā)的對毒品（如可卡因）的渴求反而越來越強。研究發(fā)現(xiàn)，這種增強的渴求至少部分是因為大腦前邊緣皮層（PL）中谷氨酸釋放增多所致。

2026年1月8日，加州大學(xué)Karen K. Szumlinski在Neuropsychopharmacology發(fā)表：Inactivation of NMDAR and CaMKII signaling within the prelimbic cortex blocks incubated cocaine-and sucrose-craving（），揭示了抑制前邊緣皮層中的NMDAR和CaMKII信號可阻斷孵育后的可卡因和蔗糖渴求。

研究發(fā)現(xiàn)，戒斷后對可卡因或蔗糖的“渴求”會隨時間增強（即“渴求孵育”），其背后有一個共同的關(guān)鍵機制：PL。作者證實，在戒斷后期（而非早期），PL中CaMKII活性升高且阻斷NMDA受體或CaMKII（通過局部注射D-AP5或myr-AIP）能有效抑制這種增強的渴求；兩種藥物聯(lián)用效果更強。有趣的是，可卡因和蔗糖引發(fā)的分子變化并不完全相同：可卡因主要激活CaMKII但不改變NMDAR數(shù)量，而蔗糖的影響則因性別和腦區(qū)亞結(jié)構(gòu)而異。這項工作首次表明，NMDAR-CaMKII通路是驅(qū)動多種強化物（毒品或食物），為開發(fā)廣譜抗渴求療法提供了新靶點。

圖一 PL中CaMKII激活驅(qū)動渴求孵育，呈性別與腦區(qū)特異性

研究發(fā)現(xiàn)，可卡因戒斷后前額葉皮層中與“渴求孵育”相關(guān)的分子變化具有明顯的性別和亞區(qū)特異性。

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結(jié)果：

在PL，無論雄性還是雌性大鼠，只要曾接觸可卡因，在戒斷第30天均表現(xiàn)出活化的CaMKII（p-Thr286-CaMKII）水平升高，與增強的線索誘發(fā)渴求行為一致；而NMDA受體亞基（GluN1、GluN2A、GluN2B）的總蛋白表達基本無顯著變化，僅雌性大鼠的GluN2B在戒斷30天時略有下降（與可卡因無關(guān)）。此外，雄性大鼠PL的總CaMKII在戒斷30天時整體降低，而雌性接觸可卡因后總CaMKII反而更高。相比之下，在下邊緣皮層（IL），變化模式截然不同：雄性大鼠接觸可卡因后總CaMKII升高，但活化形式未增加；雌性IL中GluN2A受戒斷時間影響（與藥物無關(guān)），但CaMKII相關(guān)指標無變化。總體而言，只有PL中的CaMKII激活與孵育后渴求穩(wěn)定關(guān)聯(lián)，且該機制在兩性中保守存在，而上游調(diào)控則受性別和腦區(qū)精細調(diào)節(jié)，提示抗渴求干預(yù)需兼顧這些差異。

圖二 PL中NMDAR-CaMKII通路短暫驅(qū)動渴求孵育

研究發(fā)現(xiàn)，在戒斷第30天左右向大鼠PL注射NMDA受體拮抗劑D-AP5或CaMKII抑制劑myr-AIP均可短暫但顯著地阻斷可卡因和蔗糖的“渴求孵育”效應(yīng)即戒斷后由線索誘發(fā)的增強性尋求行為。

結(jié)果：

這種抑制作用僅在給藥當天有效，次日渴求水平即恢復(fù)，說明效果是急性、可逆的，而非永久消除記憶。兩種藥物單獨使用均有效，而聯(lián)合使用效果更強：只有聯(lián)合預(yù)處理組在次日測試中仍不表現(xiàn)出孵育性渴求，提示協(xié)同干預(yù)可能延長保護作用。此外，這些處理不影響無效杠桿按壓（即非特異性活動），表明其作用特異性針對渴求相關(guān)行為，而非一般運動或動機改變。值得注意的是，在重復(fù)測試條件下，對照組的蔗糖渴求無法持續(xù)到第二天，而藥物處理組在次日反而出現(xiàn)無效反應(yīng)升高，可能反映短暫的行為泛化，但整體證據(jù)支持：PL中的NMDAR-CaMKII通路是驅(qū)動多種強化物（毒品或食物）渴求孵育的共同、關(guān)鍵機制且靶向該通路可實現(xiàn)快速、可逆的抗渴求干預(yù)。

圖三 PL抑制NMDAR-CaMKII僅在渴求孵育后起效

這些藥物在剛戒斷時（第1天）反而讓大鼠更“沖動”，無論是按與獎勵相關(guān)的主動杠桿，還是無關(guān)的無效杠桿，按壓次數(shù)都增加。但到了戒斷后期（孵育后），同樣的藥物卻能有效抑制渴求反應(yīng)。

結(jié)果：

D-AP5 和myr-AIP對行為的影響取決于大腦所處的狀態(tài)，它們只在“渴求已孵育增強”的情況下起抑制作用，而在早期戒斷階段可能干擾正常調(diào)控，反而促進行為激活。

圖四 蔗糖渴求孵育的性別與腦區(qū)特異性機制

與可卡因不同，蔗糖渴求的孵育過程在前額葉皮層中展現(xiàn)出顯著的性別差異和腦區(qū)特異性。在PL，雌性大鼠整體NMDAR亞基（GluN1、GluN2B）及CaMKII表達水平低于雄性；孵育后，兩性均出現(xiàn)GluN1上調(diào)，但雌性GluN2A下調(diào)、雄性GluN2B下調(diào)且僅雌性表現(xiàn)出活化型CaMKII（p-Thr286-CaMKII）降低。在IL，雌性GluN1表達高于雄性，而GluN2A/B無組間差異；總CaMKII水平不變，但p-Thr286-CaMKII呈現(xiàn)明顯的性別-戒斷交互效應(yīng)，僅雄性大鼠在戒斷后期該活化形式顯著升高，雌性則無時間依賴性變化。這些結(jié)果表明，蔗糖渴求的分子機制不僅區(qū)別于可卡因，還高度依賴性別，提示針對不同強化物及相關(guān)行為的干預(yù)策略需考慮性別和腦區(qū)的精細調(diào)控差異。

綜上，PL中的NMDAR和CaMKII是驅(qū)動可卡因與蔗糖渴求孵育的共同關(guān)鍵通路，其中CaMKII激活在可卡因渴求中具有性別非依賴性，而蔗糖渴求則呈現(xiàn)性別與腦區(qū)特異的分子調(diào)控，凸顯同一腦區(qū)對不同強化物的差異化編碼機制。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02310-0

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