撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

免疫療法的出現(xiàn)和應(yīng)用，已改變了多種惡性腫瘤的治療格局；然而，其療效僅限于部分患者。在全球范圍內(nèi)，前列腺癌是男性中第二常見癌癥，接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）治療的患者中，僅有不到 5% 獲得了臨床益處。這種低響應(yīng)率促使人們對(duì)旨在增強(qiáng)免疫療法療效的聯(lián)合治療策略產(chǎn)生了興趣，其中，放療作為輔助手段脫穎而出。

放療會(huì)誘導(dǎo)DNA 損傷，從而可能引發(fā)免疫原性細(xì)胞死亡以及細(xì)胞質(zhì) DNA 釋放。這種 DNA 會(huì)被 cGAS 識(shí)別，從而激活 STING 通路并啟動(dòng) I 型干擾素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。新的證據(jù)表明，癌細(xì)胞內(nèi)固有的 cGAS-STING 活性控制著腫瘤的免疫原性，并調(diào)節(jié)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法的治療效果。重新激活這一通路的策略（例如 STING 激動(dòng)劑或 MPS1 抑制）已顯示出克服免疫檢查點(diǎn)阻斷療法耐藥性的潛力，這進(jìn)一步證明了放療與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用的機(jī)制合理性。

然而，這種免疫療法+放療組合的臨床試驗(yàn)在前列腺癌及其他癌癥方面僅取得有限的成功，這表明機(jī)制性見解與臨床結(jié)果之間存在的脫節(jié)，也凸顯了更好地理解影響 DNA 損傷-免疫反應(yīng)信號(hào)軸的分子通路的必要性。

2026 年 1 月 8 日，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院李磊教授團(tuán)隊(duì)等，在Cancer Cell期刊發(fā)表了題為：Ubiquitination-directed cytosolic DNA degradation governs cGAS-STING-mediated immune response to DNA damage 的研究論文。

該研究表明，泛素化介導(dǎo)的胞質(zhì) DNA 降解決定了 cGAS-STING 介導(dǎo)的 DNA 損傷的免疫反應(yīng)。該研究闡明了 DNA 損傷與免疫激活之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制，解釋了為何許多基于 DNA 損傷的療法（例如放療）在聯(lián)合免疫療法時(shí)效果有限，凸顯了USP7 抑制劑作為放射免疫治療（Radioimmunotherapy）潛在增強(qiáng)劑的作用。

當(dāng)癌細(xì)胞因自身缺陷或放療/化療導(dǎo)致 DNA 損傷時(shí)，會(huì)有 DNA 碎片釋放到細(xì)胞質(zhì)中，這些進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)的 DNA 碎片會(huì)激活cGAS-STING信號(hào)通路，相當(dāng)于拉響“警報(bào)”，召喚體內(nèi)的免疫細(xì)胞（T 細(xì)胞等）來攻擊癌細(xì)胞。這是免疫療法起效的理想情況，然而，在臨床上，嘗試?yán)眠@一途徑來改進(jìn)免疫療法的努力成效有限，這凸顯出人們對(duì) DNA 損傷與免疫療法之間聯(lián)系的理解，仍存在不足。

實(shí)際上，細(xì)胞質(zhì)中存在一種名為TREX1的核酸外切酶，它會(huì)迅速清除這些進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)的 DNA 碎片，從而阻止免疫警報(bào)的拉響。

那么，誰在控制著 TREX1 呢？

該研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞質(zhì)中存在對(duì) TREX1 發(fā)揮相反作用的酶——USP7和SPOP。USP7 是一種去泛素化酶，它能夠能穩(wěn)定 TREX1，防止其被降解，從而讓它長期存在于細(xì)胞中持續(xù)工作（破壞進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)的 DNA）。而 SPOP 是一種 E3 泛素連接酶，它的作用是給 TREX1 貼上“銷毀”標(biāo)簽（泛素化），促使它被降解，從而讓進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)的 DNA 積累并激活免疫。

而在許多癌癥中，SPOP 基因發(fā)生功能缺失突變，或USP7 蛋白過表達(dá)，這就導(dǎo)致了 TREX1 水平過高，在這種情況下，即使通過放療等造成了 DNA 損傷，也難以有效積累進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)的 DNA 碎片，也就無法有效激活 cGAS-STING 信號(hào)通路，從而導(dǎo)致免疫治療效果不佳。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步對(duì)接受放化療的癌癥患者進(jìn)行了數(shù)據(jù)分析，結(jié)果顯示，USP7 高表達(dá)的患者，其腫瘤中浸潤淋巴細(xì)胞更少，疾病進(jìn)展更快。而使用USP7 抑制劑藥物可有效降低 TREX1 水平，在放療后使用該抑制劑，可以成功恢復(fù) cGAS-STING 信號(hào)通路的激活，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

這項(xiàng)研究闡明了 DNA 損傷與免疫激活之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制，解釋了為何許多基于 DNA 損傷的療法（例如放療）在聯(lián)合免疫療法時(shí)效果有限，凸顯了 USP7 抑制劑作為放射免疫治療潛在增強(qiáng)劑的作用，提示了 USP7 或 TREX1 的水平可作為預(yù)測癌癥患者對(duì)放化療聯(lián)合免疫療法是否有效的生物標(biāo)志物。

總的來說，這項(xiàng)研究不僅深化了我們對(duì)腫瘤免疫的理解，更指明了通過靶向抑制 USP7 來增強(qiáng)現(xiàn)有癌癥治療效果的極具潛力的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方向。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00547-1