撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

數(shù)十年來，科學家們一直致力于揭示是什么促使癌細胞通過一種名為轉(zhuǎn)移（metastasis）的過程擴散到身體其他部位。這一多步驟事件——癌細胞離開原發(fā)灶，開始在體內(nèi)“流浪”，尋找新的“家園”繼續(xù)生長，這是癌癥的一個顯著特征，與惡性程度高和預(yù)后不良相關(guān)，是導致癌癥患者死亡的主要原因。因此，迫切需要開發(fā)創(chuàng)新的治療策略。

長期以來，科學家們認為，特定器官中的營養(yǎng)供應(yīng)是決定癌細胞能否成功定殖的關(guān)鍵因素。然而，Nature期刊發(fā)表的一項最新研究顛覆了這一傳統(tǒng)觀點，該研究表明，單個營養(yǎng)素的可用性并不能決定癌細胞的轉(zhuǎn)移偏好，而是多種營養(yǎng)素以及癌細胞內(nèi)在特性之間復(fù)雜的相互作用共同決定了癌細胞的轉(zhuǎn)移命運。

該研究于 2026 年 1 月 7 日發(fā)表在了 Nature 期刊，論文題為：Nutrient requirements of organ-specific metastasis in breast cancer，哈佛醫(yī)學院George M. Church、Rakesh K. Jain及麻省理工學院Matthew G. Vander Heiden為論文共同通訊作者。

該研究量化了小鼠多種器官/組織中 124 種代謝物的絕對水平，并探究了其與乳腺癌細胞在不同器官中生長能力的關(guān)系。研究團隊通過基因工程改造具有廣泛轉(zhuǎn)移潛能的乳腺癌細胞，使其對特定營養(yǎng)素產(chǎn)生營養(yǎng)缺陷型，進而評估這些細胞在不同組織部位的定殖能力。該研究還探究了不同組織中腫瘤生長與營養(yǎng)可用性及腫瘤生物合成活性之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了單個營養(yǎng)素并不能決定乳腺癌細胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位，確定了嘌呤合成是多種組織中腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的必要條件，且這一表型與組織核苷酸可用性或腫瘤自身核苷酸合成活性無關(guān)。

這些發(fā)現(xiàn)表明，盡管某些代謝物的水平與轉(zhuǎn)移潛能相關(guān)，但單一營養(yǎng)素的水平不足以確定轉(zhuǎn)移偏好，微環(huán)境中多種營養(yǎng)素之間復(fù)雜的相互作用決定了轉(zhuǎn)移性癌癥生長的潛在部位，同時揭示了外在環(huán)境因素與內(nèi)在細胞特性在影響乳腺癌細胞轉(zhuǎn)移定位中的相互依存關(guān)系。

癌細胞轉(zhuǎn)移的“營養(yǎng)地圖”

研究團隊首先繪制了小鼠多個器官的詳細“營養(yǎng)地圖”，量化了 124 種代謝物在血漿、腦脊液以及六個不同組織間質(zhì)液中的絕對水平。

他們發(fā)現(xiàn)，不同器官/組織間的營養(yǎng)環(huán)境存在顯著差異：組織間質(zhì)液中的許多代謝物濃度高于血漿，而腦脊液中的營養(yǎng)水平普遍較低，這可能是血腦屏障選擇性通透的結(jié)果。

有趣的是，核苷酸及相關(guān)代謝物是造成組織間差異的主要因素，而不是氨基酸。這意味著不同器官中核苷酸供應(yīng)的差異可能對癌細胞定植有重要影響。

定制版“營養(yǎng)缺陷型”癌細胞

為了精確測試營養(yǎng)可用性如何影響轉(zhuǎn)移，研究團隊使用了基因編輯技術(shù)，構(gòu)建了需要外部補充特定營養(yǎng)素的乳腺癌細胞系。這些細胞失去了自己制造特定營養(yǎng)素的能力，必須從環(huán)境中獲取。

研究團隊重點關(guān)注了三陰性乳腺癌細胞系，通過 CRISPR-Cas9 技術(shù)敲除了合成天冬酰胺、精氨酸、絲氨酸、脯氨酸以及嘌呤和嘧啶的關(guān)鍵基因。這些經(jīng)過改造的細胞在缺乏相應(yīng)營養(yǎng)的培養(yǎng)體系中無法正常增殖，但補充特定營養(yǎng)素后生長能力可以恢復(fù)。

出乎意料的結(jié)果

當將這些改造后的癌細胞注射到小鼠體內(nèi)后，出現(xiàn)了令人驚訝的結(jié)果：盡管不同組織中的營養(yǎng)水平差異很大，但營養(yǎng)缺陷型細胞在低營養(yǎng)組織中的生長能力并沒有統(tǒng)一的規(guī)律。

例如，嘌呤合成通路在所有測試的細胞系和組織中都是必需的——敲除

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更重要的是，研究團隊發(fā)現(xiàn)，組織中特定營養(yǎng)素的濃度與其對應(yīng)合成通路的重要性之間缺乏一致性。例如，盡管大腦中的絲氨酸水平較低，但抑制絲氨酸合成酶 PHGDH 對不同乳腺癌細胞系的腦轉(zhuǎn)移的影響并不一致。

代謝活動的深層洞察

為了深入了解腫瘤在不同組織中的代謝特性，研究團隊使用了碳 13 標記的葡萄糖來追蹤腫瘤細胞的代謝活動。他們發(fā)現(xiàn)，腦腫瘤和乳腺脂肪墊腫瘤的代謝特征存在顯著差異：腦腫瘤中葡萄糖衍生的氨基酸標記更高，表明大腦中的腫瘤合成氨基酸的需求更加強烈。

然而，這種增加的合成活動并不總是轉(zhuǎn)化為對相應(yīng)合成通路的依賴。這表明癌細胞可能通過多種方式適應(yīng)不同的營養(yǎng)環(huán)境，包括上調(diào)營養(yǎng)轉(zhuǎn)運蛋白、利用微環(huán)境中的支持細胞或從蛋白質(zhì)中回收營養(yǎng)。

臨床意義與未來展望

這項研究對理解癌癥轉(zhuǎn)移機制和開發(fā)治療策略具有重要意義。它解釋了為什么針對單一代謝通路的療法在臨床上效果有限——因為癌細胞能夠通過多種機制適應(yīng)不同的營養(yǎng)環(huán)境。癌細胞的代謝依賴性是由微環(huán)境中多種營養(yǎng)素的水平與影響腫瘤代謝需求的細胞內(nèi)在因素之間復(fù)雜的相互作用所決定的。

這一發(fā)現(xiàn)也為未來癌癥治療提供了新思路：可能需要同時靶向多個代謝通路，或者根據(jù)腫瘤的具體特性和轉(zhuǎn)移位置設(shè)計個性化治療策略。

盡管這項研究只關(guān)注了乳腺癌，但其中揭示的原理可能適用于其他癌癥類型。隨著對腫瘤微環(huán)境代謝復(fù)雜性的理解不斷深入，將有望開發(fā)出更有效的抗轉(zhuǎn)移療法，最終改善癌癥患者的生存前景。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09898-9