膽囊癌（GBC） 是 惡性程度較高 的腫瘤之一，起病隱匿、進(jìn)展迅速，且在確診時(shí)相當(dāng)一部分患者已處于中晚期；即便接受根治性手術(shù)，復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍較常見，系統(tǒng)治療的總體獲益亦較為有限。 然而 長(zhǎng)期以來，能夠接受根治性手術(shù)并獲得足量 GBC 組織的患者 數(shù)量有 限，導(dǎo)致可用于 開展 系統(tǒng) 性 分析的大隊(duì)列資源匱乏 。與此同時(shí)， 既往 的GBC 研究更多停留在基因組或轉(zhuǎn)錄組層面，雖然揭示了一批潛在 的基因組 驅(qū)動(dòng)事件與分子特征，但 尚不足以識(shí)別 可干預(yù)靶點(diǎn) 或建立可用于臨床分層的 策略。

2026年1月8日， 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士 團(tuán)隊(duì)聯(lián)合多家單位在Cancer Cell上發(fā)表了文章Integrative proteogenomic analysis provides molecular insights and clinical significance in gallbladder cancer。 該研究基于多中心大隊(duì)列膽囊癌樣本，整合全外顯子組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組與磷酸化蛋白組數(shù)據(jù)，系統(tǒng)刻畫了膽囊癌的分子圖譜與免疫微環(huán)境特征，并進(jìn)一步提出具有預(yù)后價(jià)值與潛在治療導(dǎo)向的多組學(xué)分型框架。

樊嘉院士與高強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期圍繞肝膽腫瘤開展蛋白基因組學(xué)研究，致力于在大隊(duì)列基礎(chǔ)上系統(tǒng)描繪 肝膽 腫瘤的分子 特征 并 進(jìn)行 分層治療探索。201 9 年，團(tuán)隊(duì) 構(gòu)建了首個(gè)乙型肝炎病毒（HBV） 相關(guān)肝細(xì)胞癌（HCC） 的蛋白基因組學(xué)圖譜 ，提出 了 與 臨床結(jié)局 相關(guān)的 HCC 蛋白 組學(xué) 分型，并篩選出 了 具有 促癌功能與 預(yù)后提示意義的蛋白標(biāo)志物（ Cell 2019）。202 2 年，團(tuán)隊(duì)將這一策略拓展至肝內(nèi)膽管癌（iCCA），構(gòu)建 大樣本 蛋白 組學(xué) 分群 的同時(shí)，通過整合組學(xué)策略篩選出 潛在 的治療新靶點(diǎn)、腫瘤新抗原與免疫治療線索 （ Cancer Cell 2022）。在上述工作基礎(chǔ)上，本研究將蛋白基因組學(xué) 研究范 式進(jìn)一步延伸至 GBC， 通過 收集 多中心大隊(duì)列 195例腫瘤樣本， 整合全外顯子組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組與磷酸化蛋白組數(shù)據(jù)，系統(tǒng)描繪 了GBC 的 突變背景、與重要臨床病理特征的相關(guān)分子驅(qū)動(dòng)因素以及腫 瘤免疫微環(huán)境 （TIME） ，并在此基礎(chǔ)上 構(gòu)建了與 預(yù)后關(guān)聯(lián)的 GBC 多組學(xué)分型框架，為后續(xù)轉(zhuǎn)化研究提供 依 據(jù) 與數(shù)據(jù)支撐 。 本次的膽囊癌研究進(jìn)一步完善了肝膽腫瘤蛋白基因組學(xué)的圖譜體系。

圖1：膽囊癌蛋白基因組學(xué)研究總覽

關(guān)鍵臨床病理表型的分子機(jī)制解析

ERBB2的改變狀態(tài)、是否發(fā)生肝侵犯以及不同病理類型（包括神經(jīng)內(nèi)分泌型GBC）是GBC中具有代表性的臨床病理表型，直接影響預(yù)后評(píng)估與治療策略選擇。

在 GBC 及其他膽道腫瘤中， ERBB 家族基因組改變被認(rèn)為是少數(shù)具有臨床指導(dǎo)意義的事件之一，現(xiàn)有靶向治療的主要依據(jù)也以 ERBB2 擴(kuò)增/過表達(dá)為核心。本研究隊(duì)列中 ERBB2 以拷貝數(shù)擴(kuò)增為主要改變 ， 并與 其 mRNA 與 蛋白水平 呈 一致升高 ； ERBB3 以突變?yōu)橹饕淖?。然而在蛋白組與磷酸化組層面 的通路活性評(píng)估中 ，E rbB 經(jīng)典下游PI3K/AKT與RAS/MAPK/ERK 通路 并未呈現(xiàn)同步增強(qiáng)，提示 ERBB 改變 可能更多依賴非經(jīng)典信號(hào) 通路 維持 腫瘤惡性 表型。與此同時(shí)， 本 研究對(duì) ERBB2/ERBB3 的隊(duì)列特異突變開展 了 結(jié)構(gòu)建模與體外驗(yàn)證，結(jié)果 表明 部分突變可 能 增強(qiáng) ErbB 二聚化 。這些發(fā)現(xiàn) 為E rb B 家族成員 在GBC中的 潛在功能 提供了解釋。

肝侵犯是GBC中與不良結(jié)局密切相關(guān)的重要臨床病理表型 。本 研究 發(fā)現(xiàn) 肝侵犯 灶 在基因組層面呈現(xiàn)特定改變富集（如 MYC 擴(kuò)增），在蛋白組層面表現(xiàn)為 上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化 與 細(xì)胞外基質(zhì) -細(xì)胞互作用相關(guān)分子上調(diào) 。 肝侵犯灶 - 原發(fā)灶 配對(duì)分析 進(jìn)一步顯示代謝相關(guān)蛋白上調(diào)與免疫相關(guān)蛋白下降的趨勢(shì)。 基于蛋白組的靶點(diǎn)篩選 鎖定 了代謝相關(guān)分子 ACAT1與PHGDH，并以實(shí)驗(yàn) 驗(yàn)證 其與 GBC 增殖及侵襲表型相關(guān)。

神經(jīng)內(nèi)分泌型GBC（NE-GBC）雖為少見病理類型，但臨床行為與治療策略常與腺癌型不同，其分子基礎(chǔ)長(zhǎng)期缺乏系統(tǒng)刻畫。 本 研究在多組學(xué)層面觀察到NE-GBC與非神經(jīng)內(nèi)分泌類型存在顯著差異?；蚪M層 面， NE-GBC表現(xiàn)為更高的 拷貝數(shù)變異 負(fù)荷與更強(qiáng)的 染色體 不穩(wěn)定性，提示其惡性表型可能更依賴拷貝數(shù)層面的驅(qū)動(dòng)。進(jìn)一步結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子活性推斷與蛋白 組學(xué) 證據(jù)， 鑒定出轉(zhuǎn)錄因子 MEIS1可能參與 神經(jīng)內(nèi)分泌 表型的建立 。 體外實(shí)驗(yàn)亦支持MEIS1可上調(diào)多種 神經(jīng)內(nèi)分泌 相關(guān)標(biāo)志物及轉(zhuǎn)錄因子 。這些結(jié)論 為 NE-GBC的生物學(xué)研究以及潛在干預(yù)策略提供了重要線索 。

圖2：膽囊癌的重要臨床病理特征的多組學(xué)解析

免疫與多組學(xué)分型的整合框架及治療策略假說

盡管 免疫與靶向治療在 GBC 中 已經(jīng) 顯示出一定應(yīng)用前景，但患者間療效差異提示亟需更精細(xì)的分層依據(jù)。

本研究使用了基于蛋白組數(shù)據(jù)的腫瘤免疫微環(huán)境推斷算法，建立了4類TIME亞型，不同亞型的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)特征呈現(xiàn)顯著差異，并與預(yù)后相關(guān)。其中，免疫激活型亞型（ Subtype B） 表現(xiàn)出更高的免疫浸潤(rùn)水平，富集CD8 + T細(xì)胞與NK細(xì)胞等效應(yīng)免疫細(xì)胞，并伴隨免疫活化相關(guān)分子特征；相較之下，其余亞型在免疫細(xì)胞組成與免疫調(diào)控狀態(tài)上呈現(xiàn)不同程度的抑制或缺失特征。此外， 本 研究 發(fā)現(xiàn) 染色體18q缺失與 免疫 抑制性 微環(huán)境 之間存在相關(guān)性，為后續(xù)機(jī)制研究與臨床驗(yàn)證提供了可追溯的線索 。

圖3：膽囊癌的免疫微環(huán)境分型

在完成TIME與多組學(xué)亞型的對(duì)應(yīng)后，研究結(jié)合各亞型的功能特征、潛在藥物靶點(diǎn)豐度以及藥物敏感性預(yù)測(cè)，對(duì)不同亞型的潛在治療方向進(jìn)行了分層 —— MO1呈免疫活化特征，傾向以化療為基礎(chǔ)并聯(lián)合細(xì)胞周期相關(guān)抑制劑或免疫調(diào)節(jié)策略；MO2以致癌信號(hào)通路激活為主，提示對(duì)RTK抑制相關(guān)方案更敏感；MO3以代謝活性及MYC相關(guān)特征更為突出，提示代謝相關(guān)或MYC通路干預(yù)方向；MO4富集ERBB2擴(kuò)增并呈免疫抑制特征，提示ERBB2靶向與免疫檢查點(diǎn)抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合的潛在價(jià)值。

隨后 ，研究納入5例GBC患者來源類器官（PDO），為對(duì)分型相關(guān)的藥物敏感性線索進(jìn)行 進(jìn)一步驗(yàn)證。 藥敏 數(shù)據(jù) 顯示 ， MO1 型 PDO對(duì)含鉑化療藥物更敏感，MO2 型 更傾向?qū)Χ喟悬c(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制相關(guān)藥物出現(xiàn)響應(yīng)，MO3對(duì)蛋白酶抑制相關(guān)藥物更敏感，而MO4則對(duì)表觀遺傳調(diào)控相關(guān)藥物顯示更高敏感性 ，這些觀察部分證明了先前根據(jù)整合分型框架提出的治療方案假說。

圖4：膽囊癌的整合多組學(xué)分型、療法假說與類器官驗(yàn)證

本次GBC研究在延續(xù)“多中心大隊(duì)列+多組學(xué)整合”基礎(chǔ)設(shè)計(jì)的同時(shí)，將突變、拷貝數(shù)改變、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組與磷酸化蛋白組信息共同用于分型構(gòu)建，并將“免疫微環(huán)境分型—多組學(xué)分型—治療方案假說”串聯(lián)，在建立TIME分型與MO亞型對(duì)應(yīng)關(guān)系的基礎(chǔ)上，結(jié)合各亞型功能特征與藥物敏感性預(yù)測(cè)進(jìn)行分層治療方向討論。同時(shí)，研究著重以多組學(xué)證據(jù)解釋與臨床密切相關(guān)的臨床病理表型，使該系列研究在既有范式基礎(chǔ)上進(jìn)一步向可用于 解釋臨床問題 的方向推進(jìn)。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士和高強(qiáng)教授、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所周虎研究員、中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心高大明研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院龔偉教授為本文的通訊作者。海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院馮飛靈教授、西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院張谞豐教授、海軍軍醫(yī)大學(xué) 國(guó)家肝癌科學(xué)中心 陳磊研究員、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院李茂嵐教授、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院徐彥輝研究員和 中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院 王茜敏研究員為本研究提供了重要支持。付子樂博士、宋遠(yuǎn)麗博士、劉分博士、陳律博士和蔡尚立博士為本文的共同第一作者。

復(fù)旦大學(xué)高強(qiáng)教授誠(chéng)聘博士后（詳見bioart人才：）。高強(qiáng)教授是國(guó)家級(jí)高層次人才項(xiàng)目獲得者、國(guó)家WR計(jì)劃、國(guó)家優(yōu)青，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院院長(zhǎng)助理、肝膽腫瘤與肝外科主任、主任醫(yī)師、教授、博導(dǎo)，以及復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院和表型研究院雙聘PI。博士后稅前年薪30萬，聘期內(nèi)享受我院科研業(yè)績(jī)獎(jiǎng)勵(lì)，工作突出者待遇從優(yōu)，給予額外補(bǔ)助和津貼，出站后提供就業(yè)崗位。簡(jiǎn)歷投遞詳見：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.12.014

制版人： 十一

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