腫 瘤 的 免疫 療法 通過(guò)激活自身免疫系統(tǒng)來(lái)識(shí)別和消滅 癌細(xì)胞，其卓越 穩(wěn)定的長(zhǎng)期治療 收益和較低的全身毒性顯著改善了病人的生活質(zhì)量。目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（例如PD-1/PD-L1特異性抗體）已在超過(guò)10種腫瘤適應(yīng)癥中成為一線療法，造福大量患者【1】。但以中國(guó)發(fā)病率最高的非小細(xì)胞肺癌為例，仍有超過(guò) 60% 的病人對(duì)免疫療法不應(yīng)答【2】。究其根本，腫瘤細(xì)胞 能 通過(guò)下調(diào)抗原呈遞 通路實(shí)現(xiàn)“ 隱身 ” ，導(dǎo)致特異性T細(xì)胞無(wú)法識(shí)別，形成了典型的 “ 冷腫瘤 ” 。 近年來(lái)，科學(xué)家們嘗試將腫瘤的異常蛋白制成疫苗，讓免疫系統(tǒng)學(xué)習(xí)腫瘤的特征。然而，抗原呈遞細(xì)胞(APCs) 在腫瘤微環(huán)境中數(shù)量 較少且功能殘缺 ，難以 在腫瘤原位 訓(xùn)練出充足的T細(xì)胞 。而 癌癥疫苗在淋巴結(jié)中誘導(dǎo)產(chǎn)生的T細(xì)胞 常 與微環(huán)境中的抗原 存在時(shí)空錯(cuò)配，極易導(dǎo)致免疫逃逸。因此 ，一種理想的策略是賦予癌細(xì)胞 類(lèi)似 APC 的 功能，使其在原位直接利用高質(zhì)量抗原訓(xùn)練并激活T細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤清除。

2026年1月7日，北京大學(xué)/深圳灣實(shí)驗(yàn)室陳鵬團(tuán)隊(duì)與北京大學(xué)席建忠團(tuán)隊(duì)在 Nature 雜志 發(fā)表了題為 Intratumoural vaccination via checkpoint degradation-coupled antigen presentatio n 的研究論文。在陳鵬團(tuán)隊(duì)前期系統(tǒng)性構(gòu)建膜蛋白靶向降解（m eTPD ）技術(shù)體系的基礎(chǔ)上，他們創(chuàng)新性地提出了將蛋白降解與抗原呈遞通路深度耦合的策略。利用 meTPD 技術(shù)，研究者不僅成功解除了腫瘤的免疫“剎車(chē)”，更迫使癌細(xì)胞 呈遞 在人體內(nèi)普適的高質(zhì)量 抗原 。這種以腫瘤為出發(fā)點(diǎn)的“降解型疫苗”為攻克癌癥的 免疫 耐受提供了新的范式。

meTPD 技術(shù) 的 快速發(fā)展 為這一構(gòu)想 奠定了基礎(chǔ)【3】。 陳鵬團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首創(chuàng)了“非內(nèi)吞受體依賴(lài)型”的膜蛋白降解平臺(tái)——GlueTAC【4】，實(shí)現(xiàn)了 免疫檢查點(diǎn) 蛋白PD-L 1 的特異性清除。他們注意到，一些 膜蛋白 在被該技術(shù) 降解 時(shí)，其下游的 抗原加工與呈遞 通路也會(huì)被激活 。 基于此機(jī)制 ， 團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā) 了一種能同時(shí)實(shí)現(xiàn) “ 免疫檢查點(diǎn)降解 ” 和 “高質(zhì)量 抗原 遞送” 的雙功能 “瘤內(nèi)疫苗嵌合體”（ Intratumoural vaccination chimera,iVAC）。該策略重塑 了腫瘤免疫 識(shí)別的范式，將癌癥疫苗的抗原庫(kù)從內(nèi)源蛋白拓展至外源物質(zhì)。此外， 針對(duì)微環(huán)境中腫瘤特異性T細(xì)胞匱乏的難題， 團(tuán)隊(duì)巧妙利用了在組織中廣泛存在的“ 旁觀者T細(xì)胞 ”。 這 種在病毒、細(xì)菌感染后產(chǎn)生 的記憶 型 T細(xì)胞 雖然 無(wú)法直接識(shí)別腫瘤 ，但 當(dāng) 癌 細(xì)胞 被迫呈遞出病原體的抗原后，這些“旁觀者”便會(huì)被重新定向，在患者體內(nèi)建立長(zhǎng)效的抗腫瘤免疫響應(yīng) 。

圖1 瘤內(nèi)疫苗嵌合體iVAC 同時(shí)實(shí)現(xiàn) “ 免疫檢查點(diǎn)降解 ” 和 “高質(zhì)量 抗原 遞送”。

iVAC分子 由三個(gè)核心元件構(gòu)成，它們分別是：能高效富集于癌癥病灶的共價(jià)型PD-L1納米抗體、能觸發(fā)胞吞的降解子、能高效釋放抗原的免疫肽段。這些元件被整合成一個(gè)完整的小蛋白，分子量?jī)H為18 kDa，擁有良好的實(shí)體瘤浸潤(rùn)性。在生理?xiàng)l件下 ， 抗原呈遞細(xì)胞 依賴(lài)模式識(shí)別受體(PRR)來(lái)攝取抗原，而 以 GlueTAC 技術(shù)為基礎(chǔ)的iVAC 分子 可以突破這一限制 ，在實(shí)現(xiàn)膜蛋白靶向降解的同時(shí)充當(dāng)遞送載體， 向 不表達(dá)PRR的腫 瘤遞送抗原， 并迫使癌細(xì)胞加工、呈遞這些抗原 。

這種 將原本 免疫抑制性 的 癌 細(xì)胞轉(zhuǎn)化為免疫系統(tǒng) 信使的過(guò)程，被稱(chēng)為“免疫檢查點(diǎn)降解耦聯(lián)的抗原呈遞” (Checkpoint degradation-coupled antigen presentation) 。研究結(jié)果表明 ，經(jīng)iVAC 分子“ 重編程 ” 的 癌 細(xì)胞 上調(diào)了抗原加工的通路，并且 能 夠高效 激活 抗原 特異性CD8 + T細(xì)胞，其效果甚至與骨髓來(lái)源的樹(shù)突狀細(xì)胞 相當(dāng) 。這些 “被免疫”的癌 細(xì)胞不僅 擁有更豐富的 MHC-I分子 用于呈遞抗原 ，還能 在接觸抗原特異性T細(xì)胞后 顯著上調(diào) 其 細(xì)胞活化標(biāo)記物 (CD69、CD25、CD44) 和細(xì)胞毒性分子 ( GZB 、 PFN ) ， 并促進(jìn)T細(xì)胞 分泌細(xì)胞因子 (IFNγ 、 TNFα)， 形成了免疫響應(yīng)的正反饋循環(huán) 。

在面向臨床的應(yīng)用中，iVAC 分子所遞送的抗原希望在廣泛的癌癥患者群體中具有響應(yīng)性?；谶@一需求，全球感染率超過(guò)80%的巨細(xì)胞病毒( cytomegalovirus,CMV) 進(jìn)入了團(tuán)隊(duì)的視野【5】。由于CMV引起的感染常被人體自愈，多數(shù)人在不知不覺(jué)中便擁有了針對(duì)CMV抗原 的記憶 型 T細(xì)胞。這些CMV特異性T細(xì)胞在人體內(nèi)處于 “ 沉睡 ” 狀態(tài)，數(shù)量龐大 但無(wú)法識(shí)別 腫瘤。 負(fù)載了CMV抗原的 iVAC 分子 如同一把特殊的 “ 鑰匙 ” ， 可以在腫瘤原位 精準(zhǔn)喚醒這支 “ 沉睡軍團(tuán) ” 。

在多種癌癥模型中， iVAC 分子 成功激活了 人源的 CMV特異性T細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)了對(duì) 三陰性 乳腺癌 等腫瘤 的高效殺傷 。不僅如此，iVAC分子 在 移植腫瘤的人 源化小鼠中顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng) 。 與 單獨(dú)使用免疫檢查點(diǎn)阻斷療法 相比， iVAC 展現(xiàn)出 更強(qiáng) 的抗腫瘤效果 。此外， 在臨床 病人 來(lái)源 的 腫瘤 類(lèi)器官模型 中，iVAC 分子 展現(xiàn)出同樣的 功效：iVAC 有效激活 了十余例不同癌癥患者體內(nèi) 的 病毒記憶 T細(xì)胞， 成功 實(shí)現(xiàn)對(duì)自體腫瘤的 殺傷 。這一結(jié)果 進(jìn)一步顯示了 該技術(shù)在 腫瘤免疫 治療 中的 巨大潛力。

綜上所述，通過(guò)將腫瘤細(xì)胞“重編程”為具有類(lèi)似APC功能的“疫苗載體”，抗原的選擇就不再局限于有限且多變的腫瘤特異性蛋白。這一將病毒抗原嫁接給癌細(xì)胞的“移花接木”的思路，巧妙調(diào)用機(jī)體固有的抗病毒免疫資源，為破解腫瘤免疫原性低、特異性T細(xì)胞不足等臨床難題提供了新的路徑，提供了一種更具普適性的癌癥疫苗開(kāi)發(fā)新范式。

當(dāng)前， 膜蛋白 與胞外蛋白靶向 降解 技術(shù)（m e TPD）正在蓬勃發(fā)展，不僅需要拓展傳統(tǒng)的靶向蛋白降解（TPD）領(lǐng)域的范疇， 更 需要 通過(guò)功能創(chuàng)新開(kāi)辟出 “ 降解+ ” 的全新應(yīng)用維度 。在尋找 可降解蛋白靶點(diǎn) 和內(nèi)吞轉(zhuǎn)運(yùn) 的細(xì)胞表面受體 之外，陳鵬團(tuán)隊(duì)最新的工作，將m e TPD技術(shù)與癌癥疫苗策略深度融合， 實(shí)現(xiàn)了“膜蛋白降解耦聯(lián) 的 抗原呈遞”這一獨(dú)特機(jī)制，在腫瘤原位完成 “ 疫苗接種 ”，為整個(gè)蛋白質(zhì)靶向降解領(lǐng)域開(kāi)拓了新的應(yīng)用場(chǎng)景。

北京大學(xué) /深圳灣實(shí)驗(yàn)室 陳鵬教授、深圳灣實(shí)驗(yàn)室張衡副研究員 、北京大學(xué) 席建忠教授為本文的共同通訊作者。北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院博士后韓雨博士、博士生馬毅驄、深圳灣實(shí)驗(yàn)室 博士生 裴苗為本文的共同第一作者。清華大學(xué)徐萌課題組為本工作的T細(xì)胞實(shí)驗(yàn)提供了專(zhuān)業(yè) 幫助 ；深圳灣實(shí)驗(yàn)室李子剛課題組和李茂課題組在小鼠免疫接種方面 提供了大力支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09903-1

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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