近年來(lái)，免疫療法（如PD-1/PD-L1抑制劑等）的問(wèn)世已經(jīng)改變了癌癥治療的格局，為各類癌癥患者帶來(lái)了新的希望，但一個(gè)令人困惑的現(xiàn)象是，其治療效果因人而異——在不同類型的癌癥中，大約只有20%~40%的患者對(duì)這類療法有顯著的反應(yīng)。

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為什么有些患者對(duì)免疫治療反應(yīng)良好，腫瘤可以明顯縮小甚至消退，而有一些患者用了免疫療法卻幾乎無(wú)效，產(chǎn)生了耐藥呢？

過(guò)去，科學(xué)家們多從腫瘤基因突變、免疫檢查點(diǎn)相關(guān)生物標(biāo)志物的表達(dá)水平等角度尋找答案。而近期，克利夫蘭診所（Cleveland Clinic）等機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊(duì)在《自然-癌癥》（Nature Cancer）上發(fā)表的兩項(xiàng)研究給出了新的解釋：藏匿在腫瘤微環(huán)境中的細(xì)菌，可能是抑制免疫反應(yīng)、導(dǎo)致頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者對(duì)免疫治療耐藥的“幫兇”。

注：頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）是頭頸部常見(jiàn)的惡性腫瘤，主要發(fā)生在口腔、鼻部、咽部、喉部、頸部、食管上段等部位。多數(shù)患者在確診時(shí)已為晚期，致殘致死率高，而且容易發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。

新研究：腫瘤里的細(xì)菌，或是干擾免疫治療的關(guān)鍵“幫兇”

在介紹這個(gè)研究之前，我們先來(lái)了解一下“腫瘤微環(huán)境”是什么——它是腫瘤細(xì)胞生存的復(fù)雜細(xì)胞環(huán)境，內(nèi)含多種類型的細(xì)胞和圍繞腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞外成分，各類免疫細(xì)胞也是其中的關(guān)鍵組成部分。

在第一篇研究中，研究團(tuán)隊(duì)先是分析了一項(xiàng)代號(hào)為“CIAO”的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。該試驗(yàn)納入了28名接受新輔助免疫治療（使用PD-L1抑制劑度伐利尤單抗[durvalumab]單獨(dú)或聯(lián)合抗CTLA-4抑制劑替西木單抗[tremelimumab]）的口咽鱗狀細(xì)胞癌患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只有腫瘤細(xì)菌負(fù)荷（TBB，即腫瘤組織中各類細(xì)菌的總量，并不特指某一特定菌株）這一指標(biāo)能很好地預(yù)測(cè)患者能否從免疫治療中獲益。具體而言，對(duì)免疫治療有反應(yīng)的患者，其腫瘤細(xì)菌負(fù)荷明顯低于那些對(duì)免疫治療沒(méi)有反應(yīng)的患者。

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進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，較高的腫瘤細(xì)菌負(fù)荷會(huì)激活炎癥信號(hào)、促進(jìn)中性粒細(xì)胞聚集和T細(xì)胞減少。中性粒細(xì)胞本是免疫系統(tǒng)抵抗細(xì)菌感染的主力成員，但它們?cè)谀[瘤微環(huán)境的失調(diào)卻可能耗損本應(yīng)攻擊癌細(xì)胞的T細(xì)胞等免疫細(xì)胞，從而削弱免疫反應(yīng)，形成了一個(gè)“免疫抑制的微環(huán)境”，讓免疫治療無(wú)法有效發(fā)揮作用。

為了驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)，團(tuán)隊(duì)在臨床前動(dòng)物模型中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。他們給患有頭頸癌的小鼠使用抗生素，以降低其腫瘤微環(huán)境中的細(xì)菌水平，結(jié)果改善了免疫反應(yīng)、腫瘤生長(zhǎng)明顯受到抑制甚至有縮小；反之，如果人為增加其中的細(xì)菌水平，小鼠的腫瘤就會(huì)對(duì)免疫治療產(chǎn)生耐藥性。這證明了腫瘤細(xì)菌負(fù)荷是驅(qū)動(dòng)免疫治療耐藥的原因，而不僅僅是伴隨現(xiàn)象。

此外，研究人員還在接受化療或靶向治療患者的腫瘤中也進(jìn)行了同樣的檢測(cè)，結(jié)果卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這樣的相關(guān)性。也就是說(shuō)，這種相關(guān)性可能是免疫治療特有的。

那么，哪些患者容易有更高的腫瘤細(xì)菌負(fù)荷呢？

研究人員進(jìn)一步評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，口腔癌患者的腫瘤細(xì)菌負(fù)荷最高、喉癌患者次之、口咽癌患者最低；HPV陽(yáng)性的患者這一指標(biāo)明顯更低；與從不吸煙患者相比，當(dāng)前仍在吸煙的患者腫瘤細(xì)菌負(fù)荷升高。

此外，腫瘤細(xì)菌負(fù)荷在攜帶NOTCH1和CDKN2A突變的腫瘤中較高，而在攜帶NFE2L2 （NRF2）和CTNNB1突變的腫瘤中較低。

在第二項(xiàng)研究中，研究人員分析了一項(xiàng)國(guó)際3期頭頸癌患者的臨床試驗(yàn)樣本，也發(fā)現(xiàn)了同樣的規(guī)律：腫瘤細(xì)菌水平更高、腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞升高的患者，在接受免疫治療（PD-L1抑制劑阿維魯單抗[avelumab]）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)放化療時(shí)，其療效比接受安慰劑聯(lián)合單純標(biāo)準(zhǔn)放化療的患者更差。這再次解釋了為什么部分患者無(wú)法從免疫治療中獲益。

這一新發(fā)現(xiàn)也為癌癥的免疫治療策略帶來(lái)了啟發(fā)。未來(lái)，醫(yī)生或許可以通過(guò)檢測(cè)患者的腫瘤細(xì)菌負(fù)荷，確定患者是否能從免疫治療中獲益；如果發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)菌負(fù)荷過(guò)高，也可能通過(guò)使用抗生素等策略降低其水平、改善耐藥問(wèn)題，為原本無(wú)效的患者打開(kāi)一扇新窗。

在此基礎(chǔ)上，研究人員發(fā)起了一項(xiàng)新的臨床試驗(yàn)，專門測(cè)試抗生素能否降低腫瘤細(xì)菌負(fù)荷、增強(qiáng)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)；還有研究人員打算進(jìn)一步研究細(xì)菌將如何影響癌癥的發(fā)生發(fā)展（包括細(xì)菌是否會(huì)誘導(dǎo)腫瘤中的DNA突變）、以及為什么有的腫瘤中含有更多細(xì)菌，從而開(kāi)發(fā)出新的治療測(cè)量。

關(guān)于細(xì)菌對(duì)癌癥免疫治療的影響，科學(xué)家還有哪些發(fā)現(xiàn)？

關(guān)于細(xì)菌如何影響癌癥免疫治療的效果，此前也有一些發(fā)現(xiàn)。

比如腸道菌群，2025年初，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞-代謝》（Cell Metabolism）雜志在線發(fā)表的一項(xiàng)研究，就揭示了患者的腸道菌群特征如何影響對(duì)癌癥免疫治療的反應(yīng)。

這項(xiàng)研究納入了303名癌癥患者，這些患者都接受了抗PD-1/PD-L1免疫治療，但對(duì)治療的反應(yīng)各不相同。研究人員對(duì)他們進(jìn)行了糞便微生物群和代謝物的多組學(xué)分析后發(fā)現(xiàn)，5種腸道微生物腸型（enterotype）與治療反應(yīng)密切相關(guān)。在腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)生的各種代謝物中，苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）尤其引人注目——其含量越高，患者對(duì)免疫療法的反應(yīng)越差。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，這是因?yàn)?strong>PAGln會(huì)抑制T細(xì)胞的功能。

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對(duì)此研究人員提出，對(duì)PD-1抑制劑治療耐藥的患者，腸道菌群移植可能是一種潛在的治療策略——在腸道內(nèi)植入“更有利”的腸道菌群、重塑患者的腸道微生物群，或許就可以轉(zhuǎn)變?yōu)楦軓拿庖咧委熤蝎@益的腸道微生物腸型，從而為這類耐藥患者帶來(lái)新的希望。

總之，這些研究提示我們，癌癥治療需要更全局的視角：不僅要看癌細(xì)胞本身，還要看與它共生的微生物環(huán)境。

當(dāng)然，如何精準(zhǔn)調(diào)控、避免破壞有益的共生菌群，仍是巨大的挑戰(zhàn)。希望未來(lái)，隨著人類對(duì)癌癥的理解越來(lái)越深入，能找到更多提升抗癌療效、克服耐藥性的策略，開(kāi)啟癌癥治療的新篇章。

參考資料

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[4] Xiaoqiang Zhu et al.(2025). Interplay between gut microbial communities and metabolites modulates pan-cancer immunotherapy responses. Cell Metabolism. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.12.013

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