引言

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）以其極低的生存率和對(duì)傳統(tǒng)療法的高度抵抗性，長(zhǎng)期被視為“癌中之王”。盡管免疫療法已在多種癌癥中取得突破，但在PDAC中卻屢屢受挫，這主要?dú)w因于腫瘤微環(huán)境的“冷”免疫狀態(tài)和腫瘤相關(guān)抗原的異質(zhì)性表達(dá)。近日，一項(xiàng)名為T(mén)ACTOPS的I/II期臨床試驗(yàn)結(jié)果，為這一困境帶來(lái)了新的希望。研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種靶向五種腫瘤相關(guān)抗原的自體、非基因工程、多克隆T細(xì)胞產(chǎn)品，并在不同分期的PDAC患者中進(jìn)行了測(cè)試。該研究于2026年1月2日在線(xiàn)發(fā)表，初步證明了該療法在晚期胰腺癌患者中的安全性、可行性，并觀察到了與臨床獲益相關(guān)的持久免疫應(yīng)答信號(hào)。

一、療法設(shè)計(jì)：以多靶點(diǎn)應(yīng)對(duì)腫瘤異質(zhì)性

為了克服PDAC的腫瘤異質(zhì)性和免疫逃逸，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種離體擴(kuò)增、多克隆、輔助性T細(xì)胞1型極化的T細(xì)胞產(chǎn)品，靶向五種經(jīng)過(guò)精心挑選的腫瘤相關(guān)抗原：PRAME、SSX2、MAGEA4、Survivin和NY-ESO-1。這些抗原的選擇基于其腫瘤特異性、致癌性、免疫原性和表達(dá)水平。該療法旨在通過(guò)同時(shí)攻擊多個(gè)靶點(diǎn)，減少因單個(gè)抗原丟失而導(dǎo)致的治療失敗。

對(duì)制造出的T細(xì)胞產(chǎn)品的分析顯示，其具有顯著擴(kuò)增能力和預(yù)期的功能表型。經(jīng)過(guò)體外刺激后，T細(xì)胞平均擴(kuò)增了12.5±0.9倍。最終產(chǎn)品幾乎全是CD3+ T細(xì)胞（95.7±1.2%），包含CD4+（47.4±3.5%）和CD8+（39.0±3.1%）亞群，主要表達(dá)效應(yīng)記憶表型，并具有活化標(biāo)志。深度測(cè)序分析證實(shí)了產(chǎn)品的多克隆性，在分析的細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)了中位數(shù)3,375個(gè)獨(dú)立的克隆型。其中，73.2%（中位數(shù)）的克隆型是輸注產(chǎn)品所獨(dú)有、在輸注前患者外周血中檢測(cè)不到的，這使得能夠追蹤這些非基因修飾細(xì)胞在體內(nèi)的持久性。功能測(cè)試證實(shí)，這些細(xì)胞能針對(duì)靶抗原產(chǎn)生干擾素-γ、腫瘤壞死因子等效應(yīng)分子，并具備特異性殺傷抗原負(fù)載靶細(xì)胞的能力，同時(shí)對(duì)未負(fù)載抗原的自體細(xì)胞沒(méi)有自體反應(yīng)性。

二、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和臨床結(jié)果

TACTOPS是一項(xiàng)非隨機(jī)、三組、單中心的I/II期試驗(yàn)。在2018年1月31日至2019年12月19日期間，共56名經(jīng)活檢證實(shí)的PDAC患者入組并進(jìn)行了細(xì)胞采集。多抗原T細(xì)胞產(chǎn)品的制造在除一例外的所有病例中均獲成功。最終，37名患者（中位年齡63歲）接受了至少一次T細(xì)胞輸注?；颊弑环譃槿M：

A組：晚期（III期或IV期）PDAC患者，在接受至少3個(gè)月的一線(xiàn)化療后疾病穩(wěn)定或出現(xiàn)反應(yīng)（n=13）。

B組：晚期PDAC患者，在一線(xiàn)化療后疾病進(jìn)展（難治性，n=12）。

C組：具有潛在可切除疾病的患者，在輔助治療和計(jì)劃手術(shù)之間接受首次T細(xì)胞輸注（n=12）。

所有患者每月接受一次固定劑量（每平方米體表面積1×10^7個(gè)細(xì)胞）的輸注，最多六次。盡管療效不是主要終點(diǎn)，但研究觀察到了鼓舞人心的臨床活性，尤其是在聯(lián)合化療的A組。

A組：最佳總緩解率為23.1%，包括1例完全緩解和2例部分緩解。疾病控制率高達(dá)84.6%。緩解患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間為7.5個(gè)月，疾病控制患者的中位控制持續(xù)時(shí)間為6.3個(gè)月。中位無(wú)事件生存期和總生存期分別為6.4個(gè)月和14.1個(gè)月。

B組：未觀察到客觀緩解，疾病控制率為25.0%。中位無(wú)事件生存期和總生存期分別為2.2個(gè)月和4.4個(gè)月。

C組：12名患者中有9名成功進(jìn)行了切除。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)66個(gè)月的隨訪(fǎng)，其中兩名高風(fēng)險(xiǎn)患者（患者25和53）仍然存活且無(wú)病。所有C組患者的中位無(wú)事件生存期和總生存期分別為7.5個(gè)月和12.6個(gè)月，而接受切除患者的中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總生存期分別為11.5個(gè)月和25.3個(gè)月。

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三、安全性與可行性

該試驗(yàn)的主要目標(biāo)是確定完成六次T細(xì)胞輸注的安全性和可行性。

生產(chǎn)可行性：在37名輸注患者中，每位患者生產(chǎn)中位數(shù)為12個(gè)細(xì)胞劑量（范圍2-28），可用于輸注。僅3名患者可用劑量少于6劑，證明了即使是在經(jīng)過(guò)大量預(yù)處理的患者中，生產(chǎn)6劑細(xì)胞也是可行的。

輸注可行性：根據(jù)方案定義，在任何一組中，完成六次輸注系列均被判定為可行。停止治療的主要原因與疾病進(jìn)展、手術(shù)并發(fā)癥或非癌癥相關(guān)死亡有關(guān)，而非細(xì)胞數(shù)量不足、無(wú)法給藥或輸注相關(guān)毒性。A組患者中位接受6次輸注，B組2.5次，C組3次。

安全性：37名患者共接受了140次輸注。未記錄到自身免疫、細(xì)胞因子釋放綜合征或神經(jīng)毒性。24名患者經(jīng)歷了被認(rèn)為至少可能與治療相關(guān)的不良事件，其中僅有一例是嚴(yán)重的——一名患者在第五次輸注后3天出現(xiàn)3級(jí)脂肪酶升高，被歸類(lèi)為治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。該患者經(jīng)處理后癥狀消失，并順利接受了第六次輸注。

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四、免疫相關(guān)性：持久性與抗原擴(kuò)散

深入的分析揭示了治療成功的潛在免疫學(xué)機(jī)制。

體內(nèi)持久性：通過(guò)TCR深度測(cè)序?qū)?4名患者亞組的分析表明，在所有患者中，輸注產(chǎn)品衍生的獨(dú)特克隆型在輸注期間和長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的隨訪(fǎng)期內(nèi)均能被檢測(cè)到，證實(shí)了細(xì)胞在體內(nèi)的持久存在。在7名C組切除患者的腫瘤樣本中也檢測(cè)到了這些細(xì)胞。

免疫應(yīng)答與臨床關(guān)聯(lián)：針對(duì)五種靶抗原的T細(xì)胞活性在治療應(yīng)答者中顯著更高，并且在輸注期間和隨訪(fǎng)期間持續(xù)升高。具體而言，輸注期間應(yīng)答者的T細(xì)胞活性幅度顯著高于無(wú)應(yīng)答者。此外，在應(yīng)答者中還觀察到了“抗原擴(kuò)散”現(xiàn)象，即出現(xiàn)了針對(duì)非靶向腫瘤抗原的新免疫應(yīng)答。

例如，A組中達(dá)到完全緩解的患者9，其針對(duì)靶向和非靶向抗原的T細(xì)胞頻率從基線(xiàn)到隨訪(fǎng)期持續(xù)增加，并且在腫瘤活檢中發(fā)現(xiàn)了輸注產(chǎn)品來(lái)源的獨(dú)特克隆型。同樣，長(zhǎng)期無(wú)病的C組患者25，其循環(huán)中的獨(dú)特克隆型也具有多功能效應(yīng)分子特征。

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結(jié)論與展望

這項(xiàng)研究首次在涵蓋所有分期和不同治療線(xiàn)的PDAC患者中，評(píng)估了系列輸注自體多抗原T細(xì)胞療法的安全性和可行性。結(jié)果表明，該療法耐受性極佳，且與功能性、持久的腫瘤特異性T細(xì)胞應(yīng)答相關(guān)，這些應(yīng)答與更好的臨床結(jié)局相關(guān)。這為在胰腺癌這種傳統(tǒng)上對(duì)免疫治療不敏感的腫瘤中建立有效的抗腫瘤免疫提供了概念驗(yàn)證。

當(dāng)然，這項(xiàng)小型非隨機(jī)研究存在局限性，包括患者群體的異質(zhì)性以及缺乏對(duì)照組，因此無(wú)法確定T細(xì)胞輸注對(duì)疾病反應(yīng)和生存的獨(dú)立貢獻(xiàn)。盡管療效尚需更大規(guī)模的隨機(jī)試驗(yàn)驗(yàn)證，但觀察到的疾病控制率和與臨床獲益明確相關(guān)的免疫活性信號(hào)，為這種新型細(xì)胞療法在“癌王”治療領(lǐng)域的進(jìn)一步探索鋪平了道路。

參考資料：

Autologous multiantigen-targeted T cell therapy for pancreatic cancer: a phase 1/2 trial. Nat Med. 2026 Jan 2.

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