你的手被劃傷，皮膚幾天就愈合了；但如果你的脊髓受傷，神經(jīng)卻幾乎無法自我修復。為什么身體有些部分能“自愈”，而大腦和脊髓卻不行？

基于此，2026年1月6日，倫敦帝國理工學院Simone Di Giovanni研究團隊在《Cell》雜志發(fā)表了“A glycolytic shunt via the pentose phosphate pathway is a metabolic checkpoint for nervous system sensory homeostasis and axonal regeneration”揭示了通過磷酸戊糖途徑的糖酵解旁路是神經(jīng)系統(tǒng)感覺穩(wěn)態(tài)和軸突再生的一個代謝檢查點。

研究人員發(fā)現(xiàn)，磷酸戊糖途徑（PPP）在感覺神經(jīng)中具有“一通兩用”的關鍵作用：在正常狀態(tài)下，它通過產生NADPH維持氧化還原平衡，保障機械感覺功能；而在坐骨神經(jīng)損傷后則轉而生成核糖-5-磷酸，為核糖核苷酸合成提供原料，從而驅動軸突再生。相比之下，脊髓損傷后PPP保持失活，可能是中樞神經(jīng)難以再生的重要原因。令人振奮的是，通過在神經(jīng)元中過表達PPP關鍵酶轉酮醇酶或直接口服核糖即可重新激活該通路，促進感覺和運動軸突再生并顯著改善脊髓損傷后的功能恢復。這一發(fā)現(xiàn)揭示PPP是連接神經(jīng)生理功能與再生能力的代謝“開關”，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)修復提供了簡單而有潛力的新策略。

圖一 磷酸戊糖途徑在外周投射的坐骨神經(jīng)軸漿中富集

為了弄清為什么外周神經(jīng)能再生而中樞神經(jīng)不能，研究人員巧妙利用了背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的“Y”形結構：它的外周分支（如通往皮膚的）受傷后能再生，而中樞分支（進入脊髓的）卻幾乎不能。他們分別提取了這兩部分軸突內的內容物（軸漿）并通過高精度蛋白質組學分析進行對比。

結果顯示，外周和中樞軸突的蛋白質組成截然不同：外周軸突中顯著富集PPP的關鍵酶，而中樞軸突則更多表達三羧酸循環(huán)相關蛋白。這一發(fā)現(xiàn)通過免疫印跡、免疫染色和單細胞轉錄組數(shù)據(jù)得到多重驗證，并且排除了膠質細胞污染的可能，確認是軸突自身的特性。

更關鍵的是，利用質譜成像技術直接“看到”了代謝物分布：外周軸突中PPP的核心產物核糖-5-磷酸的水平遠高于中樞軸突且明確位于軸突內部。這說明，再生能力強的外周神經(jīng)不僅“裝備”了更多PPP酶，還實實在在地用它來生產關鍵原料。

綜合來看，磷酸戊糖途徑就像外周神經(jīng)自帶的“修復工具包”：平時靠它產生的NADPH抵抗氧化壓力，維持正常感覺功能；受傷后則快速調用它生成核糖-5-磷酸，為合成RNA和DNA提供原料，支撐軸突再生。而中樞神經(jīng)缺乏這一代謝優(yōu)勢，可能是其難以自我修復的重要原因。

圖二 磷酸戊糖途徑守護機械感覺

外周神經(jīng)軸突之所以富集PPP酶，很可能是因為它們長期暴露在走路、觸碰等機械刺激中，這些活動既增加了能量消耗，也帶來了更多氧化壓力。研究發(fā)現(xiàn)，外周軸突中的活性氧水平明顯高于中樞軸突，而同時還原型輔酶Ⅱ（NADPH）和還原型谷胱甘肽（關鍵抗氧化劑）也顯著升高，說明PPP正在“加班”提供抗氧化保護。

為了驗證機械刺激是否真的激活PPP，研究人員輕刷小鼠后腳，結果外周神經(jīng)迅速響應：NADPH/NADP?比值和谷胱甘肽水平上升，活性氧被有效清除；而中樞軸突幾乎毫無反應。這說明PPP是外周神經(jīng)應對日?！澳p”的專屬防御機制。

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當用藥物抑制PPP關鍵酶（G6PD）時，小鼠在幾小時內就出現(xiàn)機械性異常疼痛：因為抗氧化能力崩潰，活性氧堆積。直接給神經(jīng)加過氧化氫也會引發(fā)同樣疼痛，而補充谷胱甘肽則能逆轉癥狀，證明PPP通過NADPH維持氧化還原平衡，對正常感覺至關重要。

更進一步，科學家在感覺神經(jīng)元中特異性敲除PPP關鍵酶轉酮醇酶，小鼠同樣出現(xiàn)痛覺過敏，且無法在機械刺激下啟動抗氧化反應。

這些結果共同表明：外周神經(jīng)進化出了一套“就地防御”策略：通過局部激活PPP，實時清除活性氧，保障在頻繁機械活動中仍能穩(wěn)定傳遞感覺信號。這種區(qū)室化的代謝適應，正是其維持功能與再生能力的重要基礎。

圖三 磷酸戊糖途徑在可再生的坐骨神經(jīng)損傷后被激活

為了弄清為什么外周神經(jīng)受傷后能再生而脊髓不能，研究人員對比了坐骨神經(jīng)損傷和脊髓損傷后的代謝變化。他們發(fā)現(xiàn)：只有坐骨神經(jīng)損傷會強力激活PPP的“非氧化分支”特別是轉酮醇酶和轉醛醇酶1這兩個關鍵基因顯著上調，從而大量生成核糖-5-磷酸。

這種激活由c-Myc和缺氧誘導因子1α共同驅動，且伴隨著糖酵解增強、線粒體氧化磷酸化被抑制，說明細胞主動把葡萄糖“分流”到PPP，優(yōu)先制造再生所需的原料。結果是：核苷酸合成增加、RNA生產加速、轉錄活性提升，整個神經(jīng)元進入“修復模式”。

而在脊髓損傷后，這些變化幾乎沒出現(xiàn)：PPP未被激活，氧化磷酸化照常運行，RNA合成反而下降，神經(jīng)元無法啟動再生程序。

代謝組學進一步證實：坐骨神經(jīng)損傷后，核糖-5-磷酸、ATP、UTP等再生關鍵分子明顯增多；脊髓損傷則與正常狀態(tài)無異。

簡言之，外周神經(jīng)擁有一種“損傷即啟動”的代謝開關，通過PPP快速切換到再生模式；而中樞神經(jīng)缺乏這一能力，導致修復失敗。

圖四 核糖補充可促進脊髓損傷后的功能恢復

為評估核糖驅動的分子和再生變化是否能轉化為功能改善，作者評估了接受深部脊髓挫傷并口服D-核糖或水的小鼠的運動和感覺表現(xiàn)。

接受核糖治療的脊髓損傷小鼠運動和感覺功能明顯改善：在BMS評分中表現(xiàn)更好，更多小鼠能穩(wěn)定完成足底踏步；網(wǎng)格行走測試顯示后肢失誤更少；步態(tài)分析發(fā)現(xiàn)步幅更長、更寬，說明負重和協(xié)調能力增強。同時，機械敏感性更接近損傷前水平，提示感覺功能恢復。

解剖學分析揭示了功能改善的基礎：核糖治療組小鼠脊髓運動神經(jīng)元上的興奮性突觸增多，損傷下方的五羥色胺能軸突密度也顯著升高，表明促進了突觸可塑性和神經(jīng)纖維再生。

這些結果表明，口服核糖不僅能激活再生相關代謝通路，還能切實提升脊髓損傷后的運動與感覺功能，為臨床轉化提供了一種簡單、可行且有潛力的治療策略。

總結

本研究揭示PPP是神經(jīng)系統(tǒng)在穩(wěn)態(tài)維持與損傷修復之間切換的關鍵代謝開關：平時用于抗氧化保護，受傷后則驅動再生。外周神經(jīng)因持續(xù)機械活動可能處于“預激活”狀態(tài)，而中樞神經(jīng)因缺乏此類刺激和能量優(yōu)先分配策略，難以啟動修復程序。這一發(fā)現(xiàn)不僅闡明了外周與中樞再生能力差異的代謝根源，也為通過調控PPP（如補充核糖）促進脊髓損傷修復提供了新思路和可行策略。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.003

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