梅開二度

2022年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給了美國(guó)斯坦福大學(xué)（Stanford University）的Carolyn R. Bertozzi教授、丹麥哥本哈根大學(xué)（University of Copenhagen）的Morten Meldal教授與美國(guó)斯克里普斯研究所（Scripps Research）的K. Barry Sharpless教授，以表彰其在“發(fā)展點(diǎn)擊化學(xué)和生物正交化學(xué)”領(lǐng)域做出的杰出貢獻(xiàn)。

2022年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者，從左至右依次為Carolyn R. Bertozzi、Morten Meldal、K. Barry Sharpless（圖片來源：參考資料[1]）

值得一提的是，Sharpless教授還曾因在手性催化氧化研究中取得的成就榮獲2001年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。時(shí)隔21年，他再度摘取諾貝爾獎(jiǎng)的桂冠。歷史上兩次獲此殊榮的人屈指可數(shù)，其傳奇經(jīng)歷一時(shí)間得到眾人的矚目。

兩次諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)現(xiàn)場(chǎng)（圖片來源：參考資料[2]）

大咖風(fēng)采

經(jīng)?？疵绖〉淖x者可能會(huì)感覺Sharpless教授與《絕命毒師》中的高中化學(xué)老師Walter H. White有幾分神似?！督^命毒師》講述了大半生安分守己、勤儉持家的Walter在50歲那年得知自己身患癌癥，為保障家人在自己死后衣食無(wú)憂，逐步走向萬(wàn)劫不復(fù)深淵的傳奇犯罪故事。精彩的劇情收獲了大批觀眾，一至五季均穩(wěn)居高分榜單。

現(xiàn)實(shí)中的Sharpless教授則是有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域的宗師級(jí)人物。作為不對(duì)稱催化和“點(diǎn)擊化學(xué)”研究方向的奠基人，目前他已培養(yǎng)了300余名學(xué)生與博士后，其中有近百人在世界各地的知名學(xué)府擔(dān)任教授。1968年，Sharpless教授在美國(guó)斯坦福大學(xué)（Stanford University）獲得博士學(xué)位，并相繼在斯坦福大學(xué)與哈佛大學(xué)（Harvard University）從事博士后研究工作，隨后分別任職于美國(guó)麻省理工學(xué)院（Massachusetts Institute of Technology）與斯坦福大學(xué)，1990年起加入美國(guó)斯克里普斯研究所（Scripps Research）。

K. Barry Sharpless（圖片來源：參考資料[2]）

Sharpless教授于1984年當(dāng)選美國(guó)藝術(shù)與科學(xué)院院士，次年成為美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士，除此之外還與中國(guó)一直保持著長(zhǎng)期、密切的學(xué)術(shù)往來，自2004年起聘任為中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所的榮譽(yù)教授，2016年任該研究所特聘教授，建立個(gè)人獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室，2019年當(dāng)選中國(guó)科學(xué)院外籍院士。

不對(duì)稱催化

對(duì)比兩次獲獎(jiǎng)的研究?jī)?nèi)容，“點(diǎn)擊化學(xué)（click chemistry）”的發(fā)展大有另辟蹊徑的意味。早在1980年，Sharpless教授使用Ti(OiPr)4作為催化前體，光學(xué)純的酒石酸二乙酯（DET）作為手性配體，可以完成一系列烯丙醇類化合物碳-碳雙鍵的對(duì)映選擇性環(huán)氧化。這種方法填補(bǔ)了長(zhǎng)期以來缺少行之有效的手段實(shí)現(xiàn)烯烴選擇性環(huán)氧化的空白，產(chǎn)物的立體選擇性可達(dá)到90%以上。相比之下，以往最好的反應(yīng)結(jié)果也僅能得到中等的對(duì)映選擇性（~35% ee）。

Sharpless不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)（圖片來源：參考資料[3]）

隨后，他又設(shè)計(jì)了相應(yīng)的不對(duì)稱雙羥化反應(yīng)，其中OsO4用作氧化活性物種，在金雞納生物堿類手性配體的作用下，結(jié)合助氧化劑NMO或K3Fe(CN)6可以實(shí)現(xiàn)烯烴的立體選擇性雙羥化。此時(shí)參與反應(yīng)的底物不再局限于烯丙醇，非官能化的烯烴也能高效發(fā)生轉(zhuǎn)化。而為了進(jìn)一步推廣這類反應(yīng)，使其操作流程更加方便快捷，他還發(fā)展了預(yù)制雙羥化試劑來滿足人們平日研究及工作的需求。目前該試劑已實(shí)現(xiàn)商品化，并以“AD-mix”命名在默克官網(wǎng)（sigmaaldrich.cn）有售，可謂精益求精。

Sharpless不對(duì)稱雙羥化反應(yīng)（圖片來源：參考資料[3]）

目錄貨號(hào)

產(chǎn)品名稱

CAS號(hào)

AD-mix-α

AD-mix-β

點(diǎn)擊化學(xué)

或許是不甘于墨守成規(guī)，Sharpless教授在取得了上述研究成果以后打算開辟新的研究方向。上世紀(jì)90年代初期，他離開美國(guó)麻省理工學(xué)院，隨后任職于斯克里普斯研究所，與此同時(shí)還作為技術(shù)顧問為一家組合化學(xué)公司提供專業(yè)咨詢服務(wù)。深入了解制藥行業(yè)后他意識(shí)到一個(gè)問題：隨著有機(jī)合成領(lǐng)域研究的發(fā)展，不同類型的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化過程得到逐步完善，人們熱衷于構(gòu)建的分子結(jié)構(gòu)也愈加復(fù)雜，尤其是天然產(chǎn)物。為了有效提高合成過程中某一步轉(zhuǎn)化的效率，相應(yīng)更為精細(xì)復(fù)雜的合成方法也隨之出現(xiàn)。許多藥物活性結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)靈感來源于天然產(chǎn)物，假使研發(fā)新型的藥物，人們?cè)诖笠?guī)模合成時(shí)勢(shì)必會(huì)面臨更大的挑戰(zhàn)，其間涉及復(fù)雜碳骨架結(jié)構(gòu)的構(gòu)建及保護(hù)基引入/消除的操作，無(wú)形之中提高了合成成本。

合成方法的成本提高則會(huì)影響其實(shí)用性。Sharpless教授認(rèn)為，發(fā)展新的有機(jī)合成反應(yīng)除了要解決轉(zhuǎn)化效率的問題，更要注重日后能否取得廣泛的應(yīng)用，反應(yīng)體系盡可能簡(jiǎn)單是保證其推廣的前提條件。他聯(lián)想到自然界為生命的正常運(yùn)轉(zhuǎn)及延續(xù)提供重要保障的多糖、蛋白質(zhì)、核酸等大分子，其僅依靠有限的基本單元，通過不同次序、空間取向進(jìn)行排列，便得到成千上萬(wàn)種行使各種功能的結(jié)構(gòu)。不同基本單元之間脫水縮合會(huì)形成新的碳-雜（C-X）鍵（多糖中的糖苷鍵、蛋白質(zhì)的多肽中的肽鍵、核酸中的磷酸二酯鍵），這與經(jīng)典的有機(jī)合成化學(xué)研究中著重關(guān)注碳-碳（C-C）鍵的形成與斷裂截然不同。

多糖、蛋白質(zhì)、核酸等大分子中的C-X鍵（圖片來源：參考資料[5]）

1999年，Sharpless教授在美國(guó)化學(xué)會(huì)春季年會(huì)的演講中首次大膽提出了“點(diǎn)擊化學(xué)”的概念，并于2001年在化學(xué)期刊Angew. Chem. Int. Ed.上發(fā)表綜述文章，具體闡述這一全新的研究方向。“點(diǎn)擊化學(xué)”強(qiáng)調(diào)以構(gòu)建C-X鍵為基礎(chǔ)來完成小分子單元的組合，進(jìn)而衍生出多種不同的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。“click”一詞源于美國(guó)的一句俗語(yǔ)“Click it or ticket!（不系安全帶，就會(huì)吃罰單?。?，是指扣安全帶這一動(dòng)作，雖譯作“點(diǎn)擊”，并非很多人理解的點(diǎn)擊鼠標(biāo)。Sharpless教授將上述構(gòu)建C-X鍵的過程比作在汽車后排座椅系安全帶，C-X鍵形成是不可逆的，如搭扣一般緊緊相扣，與此同時(shí)還具有特定的化學(xué)選擇性，即只有給定的搭扣才能相互匹配（座椅中間的安全帶無(wú)法與側(cè)位的接口相扣）。

“點(diǎn)擊化學(xué)”綜述文章（圖片來源：參考資料[5]）

除此之外，“點(diǎn)擊化學(xué)”還需盡可能滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）反應(yīng)條件簡(jiǎn)單通用，對(duì)水汽和氧氣不敏感；（2）無(wú)需溶劑或僅使用環(huán)境友好的溶劑（如H2O）；（3）原料易得且適用范圍廣；（4）反應(yīng)收率高且選擇性好，無(wú)副產(chǎn)物或其無(wú)害；（5）產(chǎn)物易分離，無(wú)需柱層析純化。

想要找到符合上述條件的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)并非一件容易的事，相關(guān)研究其實(shí)也在此之前潛心進(jìn)行了好幾年。Sharpless教授首先關(guān)注的是Huisgen反應(yīng)，即1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)。該反應(yīng)最早由德國(guó)慕尼黑大學(xué)（Ludwig-Maximilians-Universit?t München）的Rolf Huisgen教授報(bào)道，是指1,3-偶極子（如疊氮化物、氧化腈、重氮烷烴）與烯烴、炔烴等親偶極體及其衍生物發(fā)生[3+2]環(huán)化形成五元氮雜環(huán)產(chǎn)物的過程。

Huisgen反應(yīng)（圖片來源：參考資料[6]）

不過，該反應(yīng)需要在高溫下較長(zhǎng)時(shí)間加熱方能得到目標(biāo)環(huán)化產(chǎn)物，底物中敏感的官能團(tuán)在如此苛刻的條件下自是無(wú)法兼容。非對(duì)稱結(jié)構(gòu)的底物參與反應(yīng)還涉及區(qū)域選擇性的問題。以有機(jī)疊氮化物與末端炔烴反應(yīng)為例，兩者發(fā)生Huisgen反應(yīng)一般會(huì)得到1,4-雙取代、1,5-雙取代的混合產(chǎn)物，選擇性較差，后續(xù)分離純化也較為麻煩。顯然，這距離“點(diǎn)擊化學(xué)”的理念還很遙遠(yuǎn)。

有機(jī)疊氮化物與末端炔烴發(fā)生Huisgen反應(yīng)存在區(qū)域選擇性的問題（圖片來源：參考資料[7]）

Sharpless教授發(fā)現(xiàn)，體系中加入一定量的Cu催化劑可以解決上述問題。2002年，他與美國(guó)南加州大學(xué)（University of Southern California）的Valery Fokin教授合作對(duì)早期的Huisgen環(huán)化反應(yīng)進(jìn)行改進(jìn)，報(bào)道了Cu(I)催化末端炔烴與有機(jī)疊氮化物的環(huán)加成（CuAAC）反應(yīng)。該反應(yīng)具有良好的底物適用性，CuSO4·5H2O的催化劑負(fù)載量?jī)H為1 mol%。反應(yīng)在

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Cu(I)催化疊氮化物與末端炔烴的環(huán)加成反應(yīng)（圖片來源：參考資料[8]）

當(dāng)然，“點(diǎn)擊化學(xué)”的研究并不限于1,3-偶極環(huán)加成，Sharpless教授對(duì)該領(lǐng)域的探索并未止步于此。2014年，他又基于前人的工作報(bào)道了硫（IV）氟交換（SuFEx）反應(yīng)，即磺酰氟（RSO2F、SO2F2）與酚、硅醚、胺等O、N親核試劑縮合得到磺酰酯、磺酰胺的過程。S(VI)-F鍵鍵能較強(qiáng)，在多數(shù)條件下十分穩(wěn)定，但在特定的情況下可經(jīng)體系中的H+或烷基硅基（R3Si+）活化高效形成S(VI)-O、S(VI)-N鍵。這類反應(yīng)具有優(yōu)異的選擇性，所使用的原料均廉價(jià)易得，因而成為另一個(gè)“點(diǎn)擊化學(xué)”反應(yīng)。相關(guān)工作同樣發(fā)表在化學(xué)期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。

磺酰氟與O、N親核試劑的硫氟交換（SuFEx）反應(yīng)（圖片來源：參考資料[10]）

為此，他還發(fā)展了一系列在分子中引入“SO2F”片段的方法，SO2F2作為一種構(gòu)建上述結(jié)構(gòu)的精細(xì)化學(xué)品來源豐富、安全性強(qiáng)，為SuFEx反應(yīng)在醫(yī)藥、材料及生物化學(xué)領(lǐng)域的推廣提供了有力保障。

該工作的第一作者為當(dāng)時(shí)在Sharpless教授團(tuán)隊(duì)從事博士后研究工作的董佳家博士，2015年作為百人計(jì)劃研究員加入中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所。2019年，他在尋找其他SuFEx反應(yīng)砌塊時(shí)，意外發(fā)現(xiàn)一種安全、高效合成氟磺酰疊氮化物（FSO2N3）的方法。這種化合物與一級(jí)胺混合時(shí)表現(xiàn)出優(yōu)異的重氮轉(zhuǎn)移活性，可用于構(gòu)建多種不同的有機(jī)疊氮化物。

FSO2N3與一級(jí)胺的重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)及“點(diǎn)擊化學(xué)化合物庫(kù)”的建立（圖片來源：參考資料[7]）

以往制備有機(jī)疊氮化物需以疊氮親核試劑對(duì)（擬）鹵代烴等底物進(jìn)行SN2親核取代，或通過一級(jí)胺與三氟甲磺酰疊氮化物（CF3SO2N3）發(fā)生重氮轉(zhuǎn)移制得。但前者的局限性在于，疊氮陰離子親核性極強(qiáng)，反應(yīng)活性高，對(duì)于多種敏感的官能團(tuán)無(wú)法兼容，得到的有機(jī)疊氮化物種類有限；后者是一個(gè)平衡過程，需加入過量的CF3SO2N3，且反應(yīng)進(jìn)行緩慢，常常無(wú)法完全進(jìn)行，因而需要后續(xù)分離純化。而考慮到疊氮化物的不穩(wěn)定性，操作過程中可能存在安全隱患，進(jìn)而限制了其應(yīng)用。如今，該反應(yīng)在室溫條件下5分鐘內(nèi)即可完全轉(zhuǎn)化，F(xiàn)SO2N3與一級(jí)胺兩種反應(yīng)物的化學(xué)計(jì)量比為1:1，由此為“點(diǎn)擊化學(xué)”反應(yīng)家族添加了新成員。相關(guān)工作發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊

Nature

彼時(shí)董佳家教授團(tuán)隊(duì)已通過高通量合成的手段將參與反應(yīng)一級(jí)胺的數(shù)量拓展至5000種以上，建立了“點(diǎn)擊化學(xué)化合物庫(kù)”（click chemistry libraies）。反應(yīng)制得的有機(jī)疊氮化物無(wú)需純化，可直接與末端炔烴發(fā)生1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，為CuAAC反應(yīng)的進(jìn)一步拓展應(yīng)用提供了便利。

Merck-Sigma磺酰氟類產(chǎn)品同樣在化學(xué)加網(wǎng)站（https://www.huaxuejia.cn/reagentList.html）有售，以下僅列舉了部分貨號(hào)，您還可以點(diǎn)擊文末的“閱讀原文”查看更多“點(diǎn)擊化學(xué)”相關(guān)的產(chǎn)品。

目錄貨號(hào)

產(chǎn)品名稱

CAS號(hào)

ALD00128

4-氯苯磺酰氟

349-89-3

ALD00162

環(huán)丙烷磺酰氟

822-49-1

ALD00176

4-（乙酰氨基）苯磺酰氟

329-20-4

ALD00170

1,2-苯二磺酰氟

115560-96-8

ALD00224

4-溴-2-氟苯磺酰氟

1396779-67-1

ALD00578

2-Bromopyridin-3-yl sulfurofluoridate

ALD00158

5-Chloro-2-thiophenesulfonyl fluoride

108158-05-0

參考資料

[1] https://www.nobelprize.org/

[2] https://sharpless.scripps.edu/

[3] László Kürti, Barbara Czakó.

Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis

[4] K. Barry Sharpless, A simple life—finding function and making connections.

C&EN

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[5] Hartmuth C. Kolb et al., Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions.

Angew. Chem. Int. Ed.

40

[6] https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/huisgen-cycloaddition

[7] Long Xu et al., Click Chemistry: Evolving on the Fringe.

Chin. J. Chem.

38

[8] Vsevolod V. Rostovtsev et al., A Stepwise Huisgen Cycloaddition Process: Copper(I)-Catalyzed Regioselective “Ligation” of Azides and Terminal Alkynes.

Angew. Chem. Int. Ed.

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[9] Jiajia Dong et al., Sulfur(VI) Fluoride Exchange (SuFEx): Another Good Reaction for Click Chemistry.

Angew. Chem. Int. Ed.

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[10] A. S. Barrow et al., The growing applications of SuFEx click chemistry.

Chem. Soc. Rev.

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[11] Genyi Meng et al., Modular click chemistry libraries for functional screens using a diazotizing reagent.

Nature

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來源：默克化學(xué)與分析