了解不同形式細胞死亡的免疫原性是合理的抗腫瘤治療發(fā)展的關(guān)鍵。

2026年1月5日，上海交通大學醫(yī)學院附屬胸科醫(yī)院王佳誼研究員、德州大學西南醫(yī)學中心唐道林教授、法國索邦大學GuidoKroemer、廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院柳嬌研究員等合作在Cell在線發(fā)表題為“Extracellular GPX4 impairs antitumor immunity via dendritic ZP3 receptors”的研究論文，該研究確定了抑制鐵死亡免疫原性的調(diào)節(jié)軸。在鐵死亡期間，而不是凋亡，銅死亡或壞死性凋亡期間，癌細胞釋放谷胱甘肽過氧化物酶4 (GPX4)，該酶與樹突狀細胞（DCs）表面的透明帶糖蛋白3 （ZP3）結(jié)合，激活3 ',5 ' -環(huán)腺苷單磷酸(cAMP)-蛋白激酶AMP活化（PRKA）信號級聯(lián)，抑制糖酵解，損害DCs的成熟和激活，導致T細胞啟動缺陷。

破壞GPX4和ZP3之間的相互作用可恢復(fù)DC代謝活性并增強抗腫瘤免疫。在臨床前模型中，當與化療、免疫化療或放療聯(lián)合使用時，阻斷該途徑可改善癌癥免疫監(jiān)視并增強細胞毒性T細胞反應(yīng)。臨床上，在多種實體腫瘤類型中，ZP3的高表達預(yù)示著不良預(yù)后，而DCs中循環(huán)GPX4水平和ZP3表達的升高與一線治療的耐藥相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種限制腫瘤免疫的免疫抑制危險信號。

另外，2026年1月2日，上海交通大學曹骎及張飛共同通訊在Cell在線發(fā)表題為“Structure of pancreatic hIAPP fibrils derived from patients with type 2 diabetes”的研究論文，該研究測定了從三例T2D供者手術(shù)切除的胰腺中提取的hIAPP原纖維的冷凍電鏡（cryo-EM）結(jié)構(gòu)。這些原纖維表現(xiàn)出均勻的形態(tài)，包括兩個對稱的原絲，包含hIAPP殘基2-37，并采用Ω形狀折疊。胰腺hIAPP原纖維的結(jié)構(gòu)不同于體外形成的原纖維。在胰腺hIAPP原纖維中觀察到額外的密度，表明配體結(jié)合可能在T2D的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。總的來說，該研究揭示了病理性hIAPP原纖維的原子結(jié)構(gòu)，有助于探索T2D的治療和機制。

細胞死亡的免疫原性決定了死亡細胞激活免疫反應(yīng)的能力，這對大多數(shù)抗癌療法的療效至關(guān)重要。根據(jù)死亡的模式和背景，以及釋放或暴露的分子，死亡細胞可以保持免疫沉默或引發(fā)強大的免疫激活。與意外細胞死亡不同，受調(diào)節(jié)的細胞死亡包括幾種機制不同的形式，具有獨特的免疫和治療后果。例如，caspase依賴性細胞凋亡通常被認為是非免疫原性的，因為質(zhì)膜完整性得以保存，限制了損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）的釋放。盡管如此，在特定條件下，如奧沙利鉑化療誘導的凋亡，凋亡細胞釋放DAMPs，如高遷移率組盒1 (HMGB1)，其通過Toll樣受體4 （TLR4）激活樹突狀細胞（DCs），促進CD8+T細胞啟動。

受調(diào)節(jié)的壞死，包括鐵死亡、壞死性凋亡和其他溶解形式，通常與DAMPs的釋放和炎癥免疫激活有關(guān)。鐵死亡最初是通過小分子篩選發(fā)現(xiàn)的大鼠肉瘤病毒原癌基因（RAS）依賴性細胞死亡，是鐵依賴性脂質(zhì)過氧化和谷胱甘肽過氧化物酶4 （GPX4）活性喪失的結(jié)果。

文章模式圖（圖源自Cell）

除了腫瘤抑制的潛力，鐵死亡致?lián)p傷有助于無菌炎癥和免疫調(diào)節(jié)。然而，鐵死亡也可以通過多種機制發(fā)揮免疫抑制作用。經(jīng)典的鐵死亡激活劑誘導免疫細胞死亡，包括DCs、中性粒細胞和CD8+T細胞，從而破壞免疫反應(yīng)。此外，鐵死亡細胞釋放免疫抑制介質(zhì)，如前列腺素E2 (PGE2)，其抑制CD8+T細胞的活性，盡管這種作用并非鐵死亡所獨有。

該研究評估了不同死亡方式的免疫原性，包括細胞凋亡、銅死亡、鐵死亡和壞死性凋亡。該研究發(fā)現(xiàn)由于GPX4的選擇性釋放，鐵死亡表現(xiàn)出相對較弱的免疫原性。細胞外GPX4通過與DCs上的透明帶糖蛋白3 （ZP3）結(jié)合，從而損害抗原呈遞并抑制T細胞活化，從而起到免疫抑制作用。破壞GPX4-ZP3相互作用恢復(fù)DCs代謝并增強鐵死亡誘導的抗腫瘤免疫。臨床上，ZP3高表達預(yù)示預(yù)后不良，血清GPX4升高與治療耐藥相關(guān)。

參考消息：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01378-9