近期，北京大學(xué)人民醫(yī)院王建六教授團(tuán)隊(duì)與北京大學(xué)戰(zhàn)軍研究員團(tuán)隊(duì)合作，在Nature Communications在線發(fā)表了題為

Metabolic syndrome promotes endometrial cancer by Oleic acid-mediated polyamine accumulation

研究背景：代謝異常與子宮內(nèi)膜癌的 “致命關(guān)聯(lián)” 亟待破解

子宮內(nèi)膜癌（EC）是全球女性第四大常見惡性腫瘤，更是最常見的婦科惡性腫瘤。近 20 年來，其發(fā)病率持續(xù)攀升，疾病相關(guān)死亡率逐年增高，已成為嚴(yán)重威脅女性健康的公共衛(wèi)生問題。

子宮內(nèi)膜癌與肥胖的關(guān)聯(lián)性遠(yuǎn)超其他腫瘤，體重指數(shù)（BMI）每增加 5 kg/m2，患病風(fēng)險(xiǎn)即升高 60%。代謝綜合征（MS）作為包含糖尿病、胰島素抵抗、肥胖、高血壓、高脂血癥的代謝紊亂癥候群，不僅與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生密切相關(guān)，更在腫瘤進(jìn)展和不良預(yù)后中扮演關(guān)鍵角色。研究證實(shí)，代謝綜合征患者的總生存期（OS）（HR=2.14；P=0.032）和無病生存期（DFS）（HR=1.80；P=0.045）顯著更差。

然而，代謝綜合征驅(qū)動(dòng)子宮內(nèi)膜癌進(jìn)展的具體分子機(jī)制長期不明，成為制約臨床精準(zhǔn)治療的核心瓶頸。為破解這一難題，團(tuán)隊(duì)率先開展臨床隊(duì)列研究，構(gòu)建包含 62 例絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜樣癌患者的鑒定隊(duì)列（30 例合并代謝綜合征，32 例無代謝綜合征）及 156 例驗(yàn)證隊(duì)列，通過非靶向與靶向代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，合并代謝綜合征的子宮內(nèi)膜癌患者血清多胺水平顯著升高，其中腐胺與腫瘤惡性程度直接相關(guān)，可作為新型預(yù)后標(biāo)志物，為機(jī)制研究錨定核心方向。

核心發(fā)現(xiàn)：三重機(jī)制解析 “OA-HOXB9-ODC1 - 多胺軸” 促癌密碼

研究團(tuán)隊(duì)通過代謝組學(xué)篩查、體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物模型驗(yàn)證及臨床組織標(biāo)本回溯，首次完整闡明高脂血癥關(guān)鍵成分油酸（OA）驅(qū)動(dòng)子宮內(nèi)膜癌惡性進(jìn)展的三重分子機(jī)制，揭示 “OA-HOXB9-ODC1 - 多胺軸” 的核心作用：

1. 分子錨定穩(wěn)定：油酸鎖定 HOXB9 致癌蛋白

油酸可直接與轉(zhuǎn)錄因子 HOXB9 蛋白結(jié)合，阻斷 HOXB9 與 E3 泛素連接酶 Praja2 的相互作用，抑制 HOXB9 蛋白的泛素化降解，實(shí)現(xiàn)致癌蛋白的穩(wěn)定性累積。表面等離子體共振（SPR）和熱遷移實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，油酸可直接結(jié)合 HOXB9 并提高其熱穩(wěn)定性；超分辨率顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，油酸誘導(dǎo)的脂滴與 HOXB9 多層面共定位，可能進(jìn)一步增強(qiáng)蛋白穩(wěn)定性。

2. 代謝通路激活：HOXB9 驅(qū)動(dòng)多胺合成 “加速”

穩(wěn)定累積的 HOXB9 蛋白與多胺合成關(guān)鍵酶鳥氨酸脫羧酶 1（ODC1）直接結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制 ODC1 與其降解蛋白 OAZ1 的相互作用，阻止 ODC1 經(jīng)蛋白酶體途徑降解。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，油酸以時(shí)間依賴方式顯著延長 ODC1 半衰期，使 ODC1 蛋白水平升高，推動(dòng)多胺合成通路持續(xù)激活，腐胺等多胺產(chǎn)物大量累積。

3. 正反饋循環(huán)增強(qiáng)：多胺兼具信號(hào)分子新功能

下游累積的腐胺突破傳統(tǒng)代謝功能局限，以信號(hào)分子身份進(jìn)一步抑制 HOXB9 與 Praja2 的結(jié)合，減少 HOXB9 的泛素化降解，形成 “油酸結(jié)合穩(wěn)定 HOXB9-ODC1 激活產(chǎn)多胺 - 多胺再穩(wěn)定 HOXB9” 的正反饋循環(huán)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，ODC1 與 HOXB9 存在雙向正反饋調(diào)節(jié)，ODC1 可抑制 HOXB9 與 Praja2 相互作用，持續(xù)增強(qiáng)軸功能，顯著加速腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移進(jìn)程。

多維驗(yàn)證：從分子到臨床的閉環(huán)證據(jù)鏈

為確保機(jī)制的可靠性與轉(zhuǎn)化價(jià)值，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建 “分子-細(xì)胞-動(dòng)物-臨床” 多維度驗(yàn)證體系，形成完整證據(jù)鏈：

1. 分子成像驗(yàn)證：脂-胺水平與腫瘤惡性程度正相關(guān)

采用拉曼光譜成像結(jié)合液相色譜 - 質(zhì)譜（LC-MS）聯(lián)用技術(shù)，直接證實(shí)伴代謝綜合征子宮內(nèi)膜癌患者腫瘤組織中油酸與多胺含量均顯著升高，且總脂質(zhì)及含 C-C、CH2/CH 基團(tuán)的脂質(zhì)含量明顯增加；同時(shí)，油酸與多胺水平均與肌層浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小等惡性病理特征呈顯著正相關(guān)。

2. 功能實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：靶向軸成分可有效抑制腫瘤

在雙側(cè)卵巢切除高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜癌小鼠模型（模擬絕經(jīng)后代謝綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌）中，使用 ODC1 特異性抑制劑 DFMO 或基因敲除 HOXB9/ODC1，可顯著抑制腫瘤生長（腫瘤體積縮?。瑴p少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，同時(shí)使小鼠血清和腫瘤組織中的多胺水平恢復(fù)至正常范圍，證實(shí)該軸是高脂環(huán)境促癌的關(guān)鍵靶點(diǎn)。免疫組化進(jìn)一步證實(shí)，敲低 HOXB9/ODC1 可降低腫瘤組織中 Ki67 的表達(dá)，減少脂滴形成。

3. 臨床轉(zhuǎn)化驗(yàn)證：靶點(diǎn)與預(yù)后及化療敏感性相關(guān)

TCGA 數(shù)據(jù)庫生存分析顯示，在肥胖患者（BMI 30-35）中，高 ODC1、高 HOXB9 表達(dá)均與較差的總生存期相關(guān)，且高 HOXB9 表達(dá)的肥胖患者預(yù)后顯著差于正常體重患者。對(duì) 5 例化療耐藥患者原代腫瘤細(xì)胞（PTCs）進(jìn)行藥敏實(shí)驗(yàn)，證實(shí) ODC1 抑制劑可顯著提升細(xì)胞對(duì)卡鉑、紫杉醇的化療敏感性，尤其對(duì)合并高脂血癥、胰島素抵抗的復(fù)發(fā)患者效果顯著，為 HOXB9、ODC1 作為治療靶點(diǎn)提供直接臨床依據(jù)。

核心創(chuàng)新：四大突破重塑代謝與腫瘤關(guān)聯(lián)認(rèn)知

本研究通過系統(tǒng)驗(yàn)證，實(shí)現(xiàn)四大核心創(chuàng)新，徹底革新代謝異常與子宮內(nèi)膜癌進(jìn)展的關(guān)聯(lián)認(rèn)知：

機(jī)制創(chuàng)新：首次闡明 “OA-HOXB9-ODC1 - 多胺軸” 的驅(qū)動(dòng)作用，明確該軸是代謝綜合征促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌進(jìn)展的核心分子機(jī)制，填補(bǔ)了代謝綜合征與腫瘤多胺代謝調(diào)控關(guān)聯(lián)的研究空白，為解析代謝異常與腫瘤惡性表型的關(guān)聯(lián)提供首個(gè)明確的脂-信號(hào)-代謝交叉通路。

標(biāo)志物創(chuàng)新：確立多胺的血清預(yù)后標(biāo)志物價(jià)值，通過 “鑒定隊(duì)列-驗(yàn)證隊(duì)列” 雙重臨床樣本驗(yàn)證，證實(shí)血清 / 組織多胺水平與腫瘤不良病理特征直接相關(guān)，為子宮內(nèi)膜癌無創(chuàng)預(yù)后評(píng)估提供全新靶點(diǎn)，助力高危人群分層管理。

代謝關(guān)聯(lián)創(chuàng)新：建立脂代謝與多胺代謝的全新聯(lián)系，在 11 種常見脂肪酸中精準(zhǔn)鎖定油酸是驅(qū)動(dòng)多胺累積的核心因子，首次打通高脂血癥關(guān)鍵成分（脂代謝核心分子）與多胺合成（氨基酸分解代謝核心通路）的調(diào)控鏈條，揭示代謝綜合征促癌的 “脂 - 胺轉(zhuǎn)化” 關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

分子功能創(chuàng)新：拓展多胺與 HOXB9 的功能邊界，發(fā)現(xiàn)多胺除傳統(tǒng)代謝功能外，可作為信號(hào)分子參與正反饋調(diào)控；同時(shí)明確 HOXB9 除轉(zhuǎn)錄調(diào)控外，可作為腫瘤脂肪酸代謝的 “分子感受器”，直接結(jié)合油酸并介導(dǎo)下游信號(hào)激活，突破了 HOXB9 僅作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控腫瘤進(jìn)展的傳統(tǒng)認(rèn)知，豐富了轉(zhuǎn)錄因子的非轉(zhuǎn)錄功能認(rèn)知。

臨床價(jià)值：構(gòu)建 “診斷-治療-耐藥逆轉(zhuǎn)” 全鏈條解決方案

該研究成果形成三重臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值，為子宮內(nèi)膜癌精準(zhǔn)診療提供可行路徑：

診斷革新：血清多胺檢測(cè)作為無創(chuàng)標(biāo)志物，可實(shí)現(xiàn)合并代謝綜合征子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，為高危人群分層管理提供客觀依據(jù)，助力精準(zhǔn)篩查與預(yù)后評(píng)估。

治療突破：ODC1 作為已獲批臨床使用的靶點(diǎn)（用于治療罕見?。湟种苿?DFMO 的再利用可快速推進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)其對(duì)高脂相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的靶向治療效果，為 “老藥新用” 提供新方向，也拓展了王建六教授團(tuán)隊(duì)此前提出的 “一抗三降” 代謝干預(yù)策略的靶點(diǎn)范圍。

耐藥逆轉(zhuǎn)：ODC1 抑制劑與化療藥物的協(xié)同作用，可逆轉(zhuǎn)化療耐藥患者 PTCs 的敏感性，為晚期復(fù)發(fā)耐藥患者提供全新聯(lián)合治療方案，有望改善這類患者的不良預(yù)后。

未來展望：多學(xué)科交叉推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)落地

該研究不僅破解了代謝綜合征促發(fā)子宮內(nèi)膜癌的核心機(jī)制，更開創(chuàng)了 “代謝調(diào)控 + 靶向治療” 的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)新范式。目前，王建六教授團(tuán)隊(duì)已啟動(dòng)兩項(xiàng)臨床研究：一是評(píng)估血清多胺作為子宮內(nèi)膜癌預(yù)后標(biāo)志物的前瞻性驗(yàn)證研究，二是 ODC1 抑制劑聯(lián)合一線化療治療肥胖相關(guān)進(jìn)展期子宮內(nèi)膜癌的安全性與有效性臨床研究。

隨著研究推進(jìn)，未來有望通過監(jiān)測(cè)血清多胺水平制定個(gè)性化飲食干預(yù)方案（如控制油酸攝入），結(jié)合 ODC1 靶向藥物實(shí)現(xiàn) “預(yù)防 - 治療 - 預(yù)后監(jiān)測(cè)” 的全鏈條管理，為肥胖相關(guān)惡性腫瘤的防治帶來革命性突破。

全文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-67083-y

制版人： 十一

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