撰文 |Sure

腫瘤免疫治療的核心邏輯是細(xì)胞毒性CD8? T細(xì)胞（cytotoxic CD8? T cells）進(jìn)入并作用于腫瘤微環(huán)境（TME, tumor microenvironment），與腫瘤細(xì)胞形成有效免疫突觸，從而殺傷腫瘤細(xì)胞 【1,2】 。因此，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs, tumor-infiltrating lymphocytes）的數(shù)量、空間分布和功能狀態(tài)，與患者臨床預(yù)后和免疫治療療效高度相關(guān)。目前主要免疫治療策略包括：TIL擴(kuò)增治療（TIL therapy） 、 工程化T細(xì)胞 療法 （如 CAR-T, TCR-T） 和 免疫檢查點(diǎn)抑制劑 療法 （immune checkpoint blockade，如 PD-1 / CTLA-4）【3-5】。 然而，在黑色素瘤（melanoma）這一免疫治療 有突出效果的癌癥 中，仍有約50%患者對(duì)免疫治療無應(yīng)答或耐藥，即便腫瘤表達(dá)腫瘤相關(guān)抗原（TAA, tumor-associated antigens）或新抗原（neoantigens），且TIL能識(shí)別這些抗原【6-8】。說明 黑色素瘤中 仍存在尚未被充分理解的免疫逃逸機(jī)制。

近日， 來自 以色列 特拉維夫大學(xué) 的 Carmit Levy 與合作者 在 Cell 上 發(fā)表了 研究 論文 HLA export by melanoma cells decoys cytotoxic T cells to promote immune evasion 。 在本研究中， 作者發(fā)現(xiàn)一條黑色素瘤特異的免疫逃逸途徑， 黑色素瘤通過分泌攜帶 MHC I–抗原的黑色素體誘騙并抑制 CD8? T 細(xì)胞功能，從而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸并導(dǎo)致免疫治療耐受。

黑色素體（melanosomes）是黑色素細(xì)胞（melanocytes）和黑色素瘤細(xì)胞特有的大分泌性囊泡（200–500 nm），用于轉(zhuǎn)運(yùn)黑色素，保護(hù)皮膚細(xì)胞免受紫外線（UV）損傷。 已有研究顯示，黑色素體可能影響成纖維細(xì)胞重編程、腫瘤耐藥與腫瘤進(jìn)展，且黑色素生成水平與黑色素瘤患者生存率下降密切相關(guān)。在本研究中，作者提出一個(gè)疑問，即 黑色素體是否能直接作用于CD8? T細(xì)胞，并干擾其抗腫瘤功能？ 在初步研究中，作者發(fā)現(xiàn)對(duì)免疫治療不應(yīng)答患者中，TIL明明存在卻功能低下，組織切片中發(fā)現(xiàn)大量帶色素的T細(xì)胞。 約15–35%的CD8? TIL被1–4個(gè)黑色素體結(jié)合 ， 黑色素體與CD8? T細(xì)胞結(jié)合速度快，類似免疫突觸 。體外暴露于黑色素體后， CD8? T細(xì)胞 的 IFN-γ 和 Granzyme B 分泌減少，腫瘤細(xì)胞殺傷能力減弱。體內(nèi)抑制黑色素體生成和分泌，均可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)， CD8? T 細(xì)胞浸潤(rùn)顯著增加 。有趣的是，這些現(xiàn)象在其他腫瘤中無法復(fù)現(xiàn)，說明該現(xiàn)象是黑色素瘤特異性的。這些結(jié)果表明，黑色素體不是被動(dòng)釋放物，而是在TME中快速、穩(wěn)定地接觸CD8? T細(xì)胞，從而直接削弱 CD8? T 細(xì)胞的效應(yīng)功能。

接下來，作者繼續(xù)探究 黑色素體是如何抑制 T 細(xì)胞的？ 通過蛋白質(zhì)組學(xué)分析，研究發(fā)現(xiàn)黑色素體顯著富集 MHC I（HLA-A/B/C） 、 抗原加工與呈遞相關(guān)蛋白 ，這些組成與常見的外泌體不同。免疫肽組學(xué)分析發(fā)現(xiàn) 黑色素體 MHC I 上 呈遞腫瘤相關(guān)抗原（ TAA s）和新抗原 （neoantigens） ，與 母體腫瘤細(xì)胞的抗原肽高度重疊 ，且免疫原性更高。功能驗(yàn)證發(fā)現(xiàn) 黑色素體 與 CD8? T 細(xì)胞 的 結(jié)合 依賴 MHC I–肽–TCR （T細(xì)胞受體）。 缺失 MHC I 的黑色素體 結(jié)合能力和抑制效果顯著減弱。在非應(yīng)答患者中，同一TCR克隆同時(shí)識(shí)別黑色素體和腫瘤細(xì)胞，表明二者之間存在競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系。換言之，這部分結(jié)果表明 黑色素體通過攜帶真實(shí)腫瘤抗原的 MHC I，作為 虛假的 抗原呈遞平臺(tái)，與腫瘤細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng) CD8? T 細(xì)胞的 TCR。

文章的最后，作者想要弄明白 黑色素體提供抗原信號(hào)，但不具備共刺激 ，會(huì)對(duì) CD8? T 細(xì)胞 產(chǎn)生什么影響。首先，在信號(hào)層面黑色素體結(jié)合后，TCR激活下游信號(hào)不完整，這是因?yàn)闊o CD28–B7 共刺激信號(hào) 。其次，在轉(zhuǎn)錄與代謝層面，TCR信號(hào)通路表達(dá)下降，線粒體氧化磷酸化水平下降，導(dǎo)致 CD8? T 細(xì)胞 能量代謝受損。最后，在功能層面，作者發(fā)現(xiàn)雖然 IFN-γ 轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)，但這可能是一種誤導(dǎo)激活，由于蛋白分泌和殺傷功能下降，導(dǎo)致 CD8? T 細(xì)胞 凋亡。這是一種由TCR信號(hào)不完全激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡途徑，黑色素體結(jié)合 讓 T 細(xì)胞誤以為識(shí)別到抗原，卻無法完成殺傷，最終被耗盡。

總的來說， 這項(xiàng)研究揭示了黑色素瘤細(xì)胞可分泌攜帶MHC I–肽復(fù)合物的黑色素體，其通過與 CD8? T 細(xì)胞 TCR 特異性結(jié)合，向 T 細(xì)胞傳遞不完整激活信號(hào)，從而抑制其線粒體功能并誘導(dǎo)凋亡，形成一種此前未被認(rèn)識(shí)的免疫逃逸機(jī)制。該機(jī)制解釋了部分患者在存在腫瘤抗原和 TIL 的情況下仍對(duì)免疫治療無應(yīng)答，并指出阻斷黑色素體生成或釋放可作為增強(qiáng) CD8? T 細(xì)胞抗腫瘤免疫、提高免疫治療療效的潛在新策略。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.11.020

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Galon, J., Costes, A., Sanchez-Cabo, F., Kirilovsky, A., Mlecnik, B., Lagorce-Page` s,C., Tosolini, M., Camus, M., Berger, A., Wind, P., et al. (2006). Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome.Science313,1960–1964.

2. Fridman, W.H., Pag ` es,F., Saute` s-Fridman, C., and Galon, J.(2012). The immune contexture inhuman tumours: impact on clinical outcome.Nat. Rev. Cancer12,298–306.

3. Restifo, N.P., Dudley, M.E., and Rosenberg, S.A. (2012). Adoptive immunotherapy for cancer: harnessing the Tcell response.Nat. Rev. Immunol.12,269–281.

4. Gross, G., Gorochov, G., Waks, T., and Eshhar, Z. (1989). Generation of effector Tcells expressing chimeric Tcell receptor with antibody typespecificity.Transplant. Proc.21,127–130.

5. Pardoll, D.M. (2012). The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy.Nat. Rev. Cancer12,252–264.

6. Harel, M., Ortenberg, R., Varanasi, S.K., Mangalhara, K.C., Mardamshina, M., Markovits, E., Baruch, E.N., Tripple, V., Arama-Chayoth, M., Greenberg, E., etal. (2019). Proteomics ofmelanoma response toimmunotherapy reveals mitochondrial dependence.Cell179,236–250.e18.

7. Schumacher, T.N., and Schreiber, R.D. (2015). Neoantigens in cancer immunotherapy.Science348,69–74.

8. Straetemans, T., Berrevoets, C., Coccoris, M., Treffers-Westerlaken,E., Wijers, R., Cole, D.K., Dardalhon, V., Sewell, A.K., Taylor, N., Verweij, J., and Debets, R. (2015). Recurrence of melanoma following Tcell treatment: continued antigen expression inatumor that evades Tcell recruitment.Mol. Ther.23,396–406.

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