免疫檢查點(diǎn)抑制（ immune checkpoint blockade ， ICB ）療法已成為非小細(xì)胞肺癌（ non–small cell lung cancer ， NSCLC ）治療的重要手段。然而，臨床數(shù)據(jù)顯示，患者對 ICB 的應(yīng)答存在顯著差異，仍有大量患者未能從中獲益。腫瘤細(xì)胞內(nèi)在的基因組穩(wěn)定性、關(guān)鍵信號通路狀態(tài)與腫瘤免疫微環(huán)境之間的相互作用，被認(rèn)為是決定免疫治療敏感性的關(guān)鍵因素，但其分子機(jī)制仍未完全闡明。

蛋白磷酸酶 2A （ protein phosphatase 2A ， PP2A ）是一類重要的絲氨酸 / 蘇氨酸磷酸酶，由催化亞基（ C ）、支架亞基（ A ）以及 18 種不同結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié) B 亞基之一組成【1, 2】，可形成超過 180 種不同的全酶復(fù)合物，各自具有特異的底物選擇性和細(xì)胞定位，從而廣泛參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期調(diào)控、 DNA 復(fù)制、基因轉(zhuǎn)錄、蛋白翻譯及 DNA 損傷修復(fù)等關(guān)鍵生物學(xué)過程。 PPP2R2A 編碼 PP2A 的調(diào)節(jié)亞基 B55α 。多項(xiàng)臨床隊(duì)列研究顯示，超過 40% 的 NSCLC 患者存在 PPP2R2A 表達(dá)下調(diào)或缺失（ loss of heterozygosity ， LOH ），且其低表達(dá)與不良預(yù)后顯著相關(guān)【3】。

既往研究（包括本團(tuán)隊(duì)的工作）表明， PPP2R2A 敲低（ knockdown ， KD ）可通過調(diào)控癌基因 c- Myc 誘導(dǎo)的復(fù)制壓力（ replication stress ， RS ），增強(qiáng) NSCLC 和卵巢癌對細(xì)胞周期檢查點(diǎn)蛋白 CHK1 或 ATR 抑制劑的敏感性【4, 5】。此外， PPP2R2A 缺失還可通過磷酸化依賴性調(diào)控 ATM （ ataxia-telangiectasia mutated ）通路，提高腫瘤對 PARP 抑制劑的敏感性。值得注意的是， PPP2R2A 缺失亦被報(bào)道與順鉑耐藥及 MEK 抑制劑耐藥相關(guān)【5-7】，提示其在腫瘤治療反應(yīng)中的作用具有高度復(fù)雜性。盡管如此， PPP2R2A 半合子缺失對 ICB 免疫治療療效的影響此前尚未得到系統(tǒng)研究。

近日，張俊然博士（ Dr. Junran Zhang ）與李子海博士（ Dr. Zihai Li ）團(tuán)隊(duì)合作，在Journal of Clinical Investigation發(fā)表題為PPP2R2A insufficiency enhances PD-L1 immune checkpoint blockade efficacy in lung cancer through cGAS-STING activation的研究。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤中PPP2R2A下調(diào)或半合子缺失（ hemizygous deletion ）會(huì)顯著增加腫瘤細(xì)胞復(fù)制壓力，導(dǎo)致DNA損傷累積及細(xì)胞質(zhì)DNA增多。這些異常DNA被胞質(zhì)DNA感受器cGAS識別，進(jìn)而激活STING信號通路，誘導(dǎo)I型干擾素（ type I interferon ， IFN ）反應(yīng)。同時(shí)，PPP2R2A缺失還可通過STING及GSK-3β相關(guān)機(jī)制促進(jìn)PD-L1表達(dá)上調(diào)，從而顯著增強(qiáng)腫瘤對PD-L1抗體治療的敏感性。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，I型干擾素信號，尤其是在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（ Tregs ）中的作用，對于PPP2R2A缺失介導(dǎo)的ICB敏感性至關(guān)重要。

為系統(tǒng)闡明其分子與免疫學(xué)機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)采用了多種前沿技術(shù)手段進(jìn)行驗(yàn)證。 RNA-seq 分析顯示， PPP2R2A 缺失的腫瘤細(xì)胞中 I 型干擾素相關(guān)基因顯著上調(diào)。通過多種分子生物學(xué)方法，研究人員檢測了復(fù)制壓力和細(xì)胞質(zhì) DNA 水平，并系統(tǒng)評估了 cGAS-STING 通路激活及 PD-L1 蛋白表達(dá)的調(diào)控機(jī)制。

光譜流式細(xì)胞術(shù)（ spectral flow cytometry ）分析進(jìn)一步揭示， PPP2R2A 缺失腫瘤中 NK 細(xì)胞顯著增加，而 Tregs 的數(shù)量和功能明顯下降，從而解除對效應(yīng)性 CD8? T 細(xì)胞的免疫抑制，增強(qiáng)其抗腫瘤功能。在 PD-L1 抗體治療條件下，腫瘤浸潤 CD8? T 細(xì)胞的數(shù)量和功能均進(jìn)一步顯著提升。

在體內(nèi)層面，研究人員利用 CRISPR 基因編輯技術(shù)和多種小鼠腫瘤模型模擬 PPP2R2A 半合子缺失狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)此類腫瘤對 PD-L1 抗體治療表現(xiàn)出顯著增強(qiáng)的治療響應(yīng)。此外， DTR （ diphtheria toxin receptor ）模型的應(yīng)用進(jìn)一步證明， Tregs 中 I 型干擾素信號在 PPP2R2A 缺失腫瘤誘導(dǎo) ICB 敏感性過程中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。

結(jié)合患者腫瘤樣本及多種公共數(shù)據(jù)庫分析，研究顯示 PPP2R2A 低表達(dá)且 PD-L1 高表達(dá)的 NSCLC 患者更有可能從 ICB 治療中獲益，提示 PPP2R2A 表達(dá)狀態(tài)聯(lián)合 PD-L1 水平有望作為預(yù)測免疫治療療效的潛在生物標(biāo)志物，為肺癌患者的精準(zhǔn)分層和個(gè)體化治療提供理論依據(jù)。

綜上，本研究提出了一個(gè)新的工作模型：在 NSCLC 中， PPP2R2A 缺失通過激活 cGAS-STING-I 型干擾素通路，重塑腫瘤免疫微環(huán)境，表現(xiàn)為 NK 細(xì)胞浸潤增加、 Tregs 抑制減弱及 PD-L1 表達(dá)上調(diào)，從而顯著增強(qiáng) PD-L1 免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的療效。該研究首次系統(tǒng)闡明了 PPP2R2A 缺失在調(diào)控肺癌免疫治療反應(yīng)中的分子機(jī)制，為 ICB 療效預(yù)測及個(gè)體化免疫治療策略的制定提供了新的理論基礎(chǔ)。

該研究由 張俊然博士 團(tuán)隊(duì)與 李子海博士 團(tuán)隊(duì)聯(lián)合完成。張俊然團(tuán)隊(duì)長期致力于 DNA 損傷應(yīng)答、基因組穩(wěn)定性與腫瘤治療機(jī)制研究；李子海團(tuán)隊(duì)專注于腫瘤免疫微環(huán)境及免疫治療機(jī)制。雙方通過緊密的跨學(xué)科合作，將腫瘤內(nèi)在分子改變與免疫調(diào)控機(jī)制相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了從基礎(chǔ)機(jī)制到臨床意義的系統(tǒng)闡釋。

張俊然團(tuán)隊(duì)隸屬于俄亥俄州立大學(xué)詹姆斯癌癥醫(yī)院與 Solove 研究所；李子海團(tuán)隊(duì)隸屬于俄亥俄州立大學(xué)詹姆斯癌癥 醫(yī)院 Pelotonia Institute for Immuno-Oncology （ PIIO ）。 共同第一作者：Zhaojun Qiu、No Joo Song、Anqi Li。

原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/193354

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

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