侵襲性真菌感染是免疫受損患者死亡的主要原因之一，而臨床抗真菌藥物種類稀少，耐藥形勢嚴(yán)峻。尤其是新生隱球菌、耳念珠菌等關(guān)鍵耐藥病原體，對一線藥物棘白菌素類（如卡泊芬凈）的天然耐藥及獲得性耐藥性，極大地限制了治療選擇。如何恢復(fù)或增強(qiáng)現(xiàn)有藥物的療效，已成為抗真菌領(lǐng)域的迫切需求。

研究內(nèi)容：

2025年12月31日，加拿大McMaster University的Gerard D. Wright和美國Van Andel Institute的Huilin Li團(tuán)隊(duì)（共同一作為陳雪斐和H. Diessel Duan）在Cell上發(fā)表了文章Butyrolactol A enhances caspofungin efficacy via flippase inhibition in drug-resistant fungi，研究者從天然產(chǎn)物中挖掘到一種能顯著增強(qiáng)現(xiàn)有藥物療效的小分子，并首次揭示其通過破壞真菌細(xì)胞膜脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)來克服耐藥性的全新機(jī)制。這不僅為應(yīng)對棘白菌素耐藥提供了新工具，更開辟了“膜靶向協(xié)同治療”的新范式。

天然產(chǎn)物Butyrolactol A強(qiáng)力協(xié)同卡泊芬凈

本研究通過構(gòu)建靶向卡泊芬凈增效劑的天然產(chǎn)物篩選體系，從微生物代謝物庫中鑒定出Butyrolactol A，一種結(jié)構(gòu)獨(dú)特的多烯聚醇類小分子。該分子與卡泊芬凈聯(lián)用時(shí)，能對多種耐藥真菌（包括耳念珠菌、新生隱球菌等）在體內(nèi)體外表現(xiàn)出強(qiáng)烈協(xié)同殺菌效果，顯著降低卡泊芬凈的有效濃度，恢復(fù)其抗耐藥真菌活性，重塑卡泊芬凈藥物的臨床潛力。

合成生物學(xué)破局天然產(chǎn)物Butyrolactol A的高效合成

研究人員通過合成生物學(xué)策略，捕獲并異源表達(dá)了Butyrolactol A超70 kb的生物合成基因簇，通過基因工程改造，構(gòu)建了Butyrolactol A的高效合成菌株，打破了天然產(chǎn)物低效合成瓶頸，為其后續(xù)研究和藥物開發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

機(jī)制解析：靶向翻轉(zhuǎn)酶，擾亂膜穩(wěn)態(tài)，增強(qiáng)棘白菌素類藥物敏感

為闡明協(xié)同作用的機(jī)制，研究人員綜合運(yùn)用遺傳學(xué)、生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、脂組學(xué)、及結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法，系統(tǒng)揭示抗耐藥真菌的全新作用機(jī)制：Butyrolactol A 直接作用于真菌細(xì)胞膜上的磷脂翻轉(zhuǎn)酶復(fù)合物Apt1–Cdc50。該酶負(fù)責(zé)維持膜磷脂的不對稱分布，是膜結(jié)構(gòu)完整性和功能的關(guān)鍵調(diào)控者。通過冷凍電鏡捕獲了Apt1–Cdc50復(fù)合物與Butyrolactol A的 結(jié)合，發(fā)現(xiàn) Butyrolactol A 結(jié)合在翻轉(zhuǎn)酶的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)通道中，將其鎖定在了失活構(gòu)象，阻斷其脂質(zhì)翻轉(zhuǎn)功能，導(dǎo)致真菌細(xì)胞膜磷脂分布紊亂，脂質(zhì)不對稱性破壞、囊泡運(yùn)輸和細(xì)胞骨架異常，進(jìn)而削弱了細(xì)胞對棘白菌素的耐藥性，增強(qiáng)了藥物吸收，使真菌在聯(lián)合用藥下更易死亡。

該研究首次建立“膜脂穩(wěn)態(tài)–細(xì)胞壁完整性”之間的功能鏈接，闡明了靶向膜脂翻轉(zhuǎn)可間接增強(qiáng)細(xì)胞壁靶向藥物療效的完整通路。

意義與展望：從協(xié)同機(jī)制到治療新范式

為克服耐藥提供“增效劑”新選項(xiàng)

Butyrolactol A 作為首個(gè)被報(bào)道的翻轉(zhuǎn)酶抑制劑，為恢復(fù)卡泊芬凈對耐藥真菌的療效提供了概念驗(yàn)證和先導(dǎo)分子。

開辟“膜–壁協(xié)同”抗真菌新思路

研究揭示真菌細(xì)胞膜脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)是其應(yīng)對細(xì)胞壁損傷的關(guān)鍵屏障，這為開發(fā)針對“膜靶點(diǎn)+壁靶點(diǎn)”的聯(lián)合療法奠定了理論基礎(chǔ)。

天然產(chǎn)物仍是藥物發(fā)現(xiàn)寶庫

該工作再次體現(xiàn)天然產(chǎn)物在發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)、新機(jī)制中的不可替代性，也為從微生物代謝物中挖掘類似協(xié)同分子提供了篩選范式。

總之，此項(xiàng)研究不僅報(bào)道了一個(gè)具有轉(zhuǎn)化潛力的天然產(chǎn)物及其明確靶點(diǎn)，更從機(jī)制層面拓展了我們對抗真菌藥物協(xié)同作用的認(rèn)知。靶向翻轉(zhuǎn)酶調(diào)控膜脂穩(wěn)態(tài)，有望成為應(yīng)對耐藥真菌感染的新興策略，也為未來開發(fā)基于脂質(zhì)代謝的抗真菌聯(lián)合方案打開了一扇門。

本文第一作者陳雪斐博士將于2026年入職牛津大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，擔(dān)任副教授及IOI研究中心研究員，其課題組本實(shí)驗(yàn)室聚焦天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)、微生物遺傳學(xué)與抗真菌藥物開發(fā)，致力于應(yīng)對日益嚴(yán)峻的真菌耐藥問題。研究方向融合合成生物學(xué)、真菌耐藥機(jī)制、生物化學(xué)與結(jié)構(gòu)生物學(xué)，并積極引入基因組學(xué)、代謝組學(xué)及 AI 輔助分析，推動(dòng)可規(guī)模化的新型抗真菌治療策略。誠邀優(yōu)秀博士后、資深技術(shù)員或?qū)嶒?yàn)室管理員加入，參與多學(xué)科交叉的前沿研究，共同打造高效、開放、國際化的科研團(tuán)隊(duì)。

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