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科學(xué)的分子設(shè)計才能確保藥效穩(wěn)定且安全。

1月1日，新版國家醫(yī)保目錄正式生效實施。金賽增憑借其顯著的臨床價值，順利進(jìn)入此次新版目錄。此次納入醫(yī)保范疇的，是該藥品上市后首個獲批的適應(yīng)癥，即內(nèi)源性生長激素缺乏引起的兒童生長緩慢（GHD）。這一納入不僅填補了目錄內(nèi)長效生長激素的空白，還將有力地推動國產(chǎn)創(chuàng)新藥普及，減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)，保障兒童用藥。

對于每一個為孩子身高焦慮的家庭來說，選擇長效生長激素，就意味著選擇了更輕松的治療方式和更高的生活質(zhì)量。但“長效”二字，也讓一些父母對它的長期安全性格外關(guān)注。

而藥物的安全性，在于其背后科學(xué)的設(shè)計機(jī)制、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)纳a(chǎn)工藝，以及長期大量且詳實的臨床實踐數(shù)據(jù)。

國內(nèi)首個獲批，且上市已有11年的長效生長激素——金賽增，通過更為精準(zhǔn)與穩(wěn)定的半衰期設(shè)計，科學(xué)地平衡著藥物在體內(nèi)的釋放與代謝，從而實現(xiàn)了良好的安全性。不僅如此，金賽增還通過大規(guī)模的真實世界數(shù)據(jù)驗證，為臨床治療提供了堅實有力的支撐。

半衰期如何與長效生長激素安全性掛鉤？

生長激素是人體內(nèi)極其重要的調(diào)節(jié)生長發(fā)育的激素，重組人生長激素類藥物廣泛用于各類病因?qū)е碌纳聿陌?，比如兒童生長激素缺乏群體。最早上市的生長激素類藥物需要每日注射一次，依從性成為藥物臨床使用過程中一大挑戰(zhàn)，一周注射一次的長效生長激素提高了用藥依從性，為患者改善了用藥體驗，通過一年少打300多針，降低了每日注射的心理負(fù)擔(dān)。

長效生長激素的使用群體主要是兒童這一類特殊人群，因此藥物的安全性尤為重要。而長效生長激素的療效、安全性，又與分子設(shè)計、藥物的穩(wěn)定釋放等息息相關(guān)。

藥物半衰期是評價藥物在人體中代謝的一個重要指標(biāo)，它是藥物進(jìn)入血液后，濃度下降到一半所需要的時間，這個指標(biāo)能看出藥物在身體里被消除的速度快慢。

半衰期與藥物應(yīng)用的安全有密切的關(guān)聯(lián)。在藥物開發(fā)過程中，理想的長效不僅要求半衰期延長，還強(qiáng)調(diào)其穩(wěn)定性和可控性，個體間半衰期相對穩(wěn)定、差異小意味著藥物在不同群體的釋放更均勻，臨床更容易掌握用藥規(guī)律，從而避免藥物蓄積，產(chǎn)生安全性問題。

開發(fā)長效藥物，一項重要的工作是延長半衰期，但藥物半衰期并不是越長越好，往往需要契合具體的作用機(jī)制，尋求一個合理的范圍。長效生長激素開發(fā)遵循的也是同樣的原則。

而長效的達(dá)成，一個好辦法是用聚乙二醇（PEG）來修飾。PEG修飾后的藥物，分子會變大，在體內(nèi)被分解和清除的速度變慢，進(jìn)而使藥物在體內(nèi)停留更久，半衰期更長。PEG在很多藥物開發(fā)領(lǐng)域應(yīng)用已有將近50年，安全性在臨床上已獲驗證。

2014年，全球第一個PEG化長效生長激素藥物“金賽增”在國內(nèi)獲批上市。它采用的是U型PEG技術(shù)，和其他長效生長激素應(yīng)用的比如Y型PEG技術(shù)相比，U型已經(jīng)應(yīng)用了20多年，安全性得到臨床驗證；PEG雙鏈通過相同的化學(xué)方式連接在蛋白質(zhì)的賴氨酸上，半衰期在不同的人之間差異小，更穩(wěn)定。 Y型PEG修飾技術(shù)，PEG雙鏈連接在甘氨酸上，在兒童用藥中使用較少；同時兩條PEG鏈通過兩種完全不同的化學(xué)方式連接，不同連接方式的斷開條件不一樣，很不穩(wěn)定。

現(xiàn)在國際上已經(jīng)批準(zhǔn)使用的長效生長激素，半衰期大多能維持30-40個小時。注射之后，血液里的藥物濃度會在2到3天內(nèi)上升并開始發(fā)揮作用，然后在一周內(nèi)慢慢被身體消除掉。到下次打針之前，血液里的藥物濃度已經(jīng)變得很低了，這樣可以讓身體里的受體有時間恢復(fù)活性，從而確保長期治療既有效又安全。多項研究顯示，“金賽增”的半衰期在32.19±4.58小時，這個時長在國際公認(rèn)的合理范圍內(nèi)。而且它的半衰期波動很小，說明藥效在個體間非常穩(wěn)定。

實際上，在藥物實際用于臨床治療的時候，藥物有一個變動范圍更穩(wěn)定、更容易控制的半衰期，這對用藥安全來說特別重要。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院兒科學(xué)系主任、同濟(jì)兒童醫(yī)院院長羅小平教授表示，理想的長效生長激素不僅要求半衰期延長，還強(qiáng)調(diào)穩(wěn)定性和可控性。如果半衰期的變動范圍很大，不同個體所需的藥物量差異就會變大，多次用藥后藥物在體內(nèi)蓄積的風(fēng)險也會更加不可控，這就會給臨床用藥帶來很多不確定因素和難題。

如何讓金賽增有穩(wěn)定且合理的藥物作用時間（半衰期），從而更好地保證用藥安全，金賽藥業(yè)有著全面的考量。以生產(chǎn)金賽增要用到的PEG原料為例，金賽藥業(yè)從最早進(jìn)口，到現(xiàn)在實現(xiàn)自有工廠生產(chǎn)，都是為了讓原料純度更高。通過持續(xù)優(yōu)化工藝，金賽藥業(yè)已可以規(guī)?；a(chǎn)純度接近100%的PEG。而原料純度高，用藥安全性也才更有保障。

15萬臨床數(shù)據(jù)驗證良好安全性

生長激素最重要的應(yīng)用人群是兒童，兒童群體個體差異比較大，因此，兒科用藥對治療方案的有效性、安全性有更高的要求。

金賽增有穩(wěn)定、合理的半衰期，這樣醫(yī)生在調(diào)整用藥劑量時就更有信心。針對不同的兒童人群，尤其是大體重年齡段的兒童，可以使用更大劑量，而且，這個藥在用藥周期內(nèi)就能完全代謝掉，不會給孩子帶來安全隱患。金賽增說明書中明確標(biāo)注的劑量范圍為每公斤體重每周可以用0.2到0.4毫克的藥，經(jīng)臨床研究探索出更廣的劑量范圍更有利于臨床個體化用藥，也為醫(yī)生根據(jù)每個孩子的情況來制定治療方案提供了更多可能。

在長效生長激素里，金賽增目前獲批適應(yīng)證最多。它已經(jīng)獲批三個適應(yīng)證，分別是生長激素缺乏癥、特發(fā)性矮小和先天性卵巢發(fā)育不全綜合征（又稱特納綜合征），這三個適應(yīng)證涵蓋了大部分身材矮小的兒童患者。與此同時，金賽增還在繼續(xù)拓展其他適應(yīng)證。而其他已經(jīng)上市的長效生長激素，獲批適應(yīng)證均局限在生長激素缺乏癥。

除了開發(fā)更多適應(yīng)癥，金賽藥業(yè)還在生長激素給藥周期和方式上持續(xù)探索，包括研發(fā)超長效的月制劑與口服制劑等。目前月制劑生長激素和口服小分子促秘劑均已進(jìn)入臨床研究階段。

上市11年的金賽增，已經(jīng)積累15萬真實世界中的使用數(shù)據(jù)。在2014年到2017年這四年間，金賽藥業(yè)還專門針對金賽增開展了IV期臨床試驗，也是國內(nèi)獲批長效生長激素唯一開展IV期臨床實驗的藥品，從全國83家兒科或兒科內(nèi)分泌專科醫(yī)院收集了3000例真實世界數(shù)據(jù)。這些大樣本的數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗證了金賽增的有效性和安全性。

臨床三期試驗的結(jié)果表明，和短效的生長激素制劑相比，長效生長激素顯示出更好的療效。在治療到第25周的時候，使用長效生長激素的患者身高每年能增長13.41厘米，比短效制劑的效果更優(yōu)；一項研究分析表明，治療1年后金賽增的身高標(biāo)準(zhǔn)差評分的變化顯著優(yōu)于日制劑。ISS患者使用金賽增治療1年，身高增長速度達(dá)10.59±1.37 cm/年。治療持續(xù)3年后，患者的生長速度依然能保持在每年8.5厘米。

安全性上，IV期研究及中國生長激素長期療效與安全性評價數(shù)據(jù)庫研究顯示，治療中沒有檢測到患者體內(nèi)產(chǎn)生“抗藥抗體”。經(jīng)過長達(dá)3年的治療，患者的糖和脂肪的代謝指標(biāo)都處于正常范圍，也沒有發(fā)現(xiàn)預(yù)期外的不良反應(yīng)。連續(xù)使用5年的不良反應(yīng)發(fā)生率僅為8.5%，且均為已知、可控的輕中度事件。累計的15萬應(yīng)用患兒，因嚴(yán)重不良反應(yīng)停藥的十分罕見。

羅小平教授表示，矮小癥患者堅持規(guī)范的治療是改善成年終身高的關(guān)鍵，我國矮小癥治療仍面臨一些挑戰(zhàn)。而金賽增作為長效生長激素的代表藥物之一，十年臨床實踐證實其療效優(yōu)于短效制劑，年生長速率顯著提高，且安全性良好。其應(yīng)用改善了治療依從性，研究發(fā)現(xiàn)，長效生長激素治療的ISS患兒整體漏針率降低至1%以下，為多種矮小癥病因的患者提供了有效的治療選擇，推動了中國兒童生長發(fā)育疾病的規(guī)范診療發(fā)展。

金賽增上市11年積累的長期上市后臨床研究，切實證明了其療效和安全性優(yōu)勢，這無疑為金賽增順利進(jìn)入醫(yī)保目錄提供了最堅實的底氣。

結(jié)語

不斷尋求更好的療效、安全性，更好的用藥體驗始終是創(chuàng)新藥物開發(fā)的方向和目標(biāo)。長效化是生長激素類藥物未來發(fā)展的重要趨勢之一，這是一項系統(tǒng)的工作，半衰期的設(shè)計、藥物釋放穩(wěn)定性都是其中的重要部分。金賽增超過十年的臨床應(yīng)用與大規(guī)模真實世界數(shù)據(jù)，不僅驗證了其自身的安全有效，更為整個行業(yè)探索兒童長期用藥的安全性管理提供了寶貴經(jīng)驗。未來，隨著更多創(chuàng)新技術(shù)的涌現(xiàn)，我們期待看到更多兼顧便捷與安全的長效方案，最終讓每一位需要幫助的兒童都能在安全的護(hù)航下健康成長。

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