撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

2025 年 12 月 31 日，羅永浩發(fā)布微博，稱其患有 ADHD，并講述了這種疾病對其生活和工作的影響。

注意缺陷多動障礙（Attention Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD）是一種神經發(fā)育障礙，全球約有 5% 的兒童受其影響。但實際上，約有一半的兒童 ADHD 會持續(xù)到成年期，這與多種嚴重后果相關，包括更高的物質使用障礙風險、事故風險、早逝風險、失業(yè)風險、入獄和犯罪風險、以及代謝疾病風險等等。深入了解驅動 ADHD 的生物學機制，對于理解其發(fā)展過程以及未來如何治療至關重要。

近日，丹麥奧胡斯大學的研究人員在國際頂尖學術期刊Nature上發(fā)表了題為：Rare genetic variants confer a high risk of ADHD and implicate neuronal biology 的研究論文。

這項研究首次識別出三個與 ADHD 風險顯著相關的罕見基因變異——MAP1A、ANO8和ANK2。攜帶這些基因的罕見有害變異的個體，患 ADHD 的風險比普通人高出 5.55-15.31 倍。此外，這些罕見有害變異還與 ADHD 患者較低的社會經濟地位、較低的受教育程度以及智商更低有關。這項研究為我們理解 ADHD 這一神經發(fā)育障礙的生物學基礎打開了全新窗口。

大型研究揭開基因迷霧

這項研究堪稱 ADHD 遺傳研究領域的里程碑。由丹麥、美國、德國等多國科學家組成的團隊對 8895 名 ADHD 患者和 53780 名健康對照進行了全外顯子測序分析，樣本量遠超以往任何類似研究。

研究團隊特別關注了“罕見編碼基因變異”——這些基因變異如同精密的機械圖紙中的細微錯誤，雖然出現(xiàn)頻率低，但一旦出現(xiàn)就可能導致蛋白質功能嚴重受損。與常見基因變異不同，罕見變異往往能直接指向致病基因和生物學機制。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，在 ADHD 患者中，罕見變異在“受限基因”（對功能喪失高度敏感的基因）中的負荷顯著更高。研究團隊將這些變異分為兩類：I 類變異（包括蛋白質截短變異和嚴重有害錯義變異）和 II 類變異（中度有害錯義變異）。

三大風險基因浮出水面

通過基因負荷檢驗，研究團隊鑒定出三個達到全外顯子水平顯著性的 ADHD 風險基因：MAP1A、ANO8和ANK2。攜帶這些基因罕見有害變異的個體，患 ADHD 的風險比普通人高出 5.55-15.31 倍。

MAP1A基因編碼的蛋白質參與微管組裝，對神經元的骨架結構和突觸功能至關重要。如果將神經元就比作復雜的交通系統(tǒng)，那么 MAP1A 蛋白就是維護道路平整的工程師。當這個基因出問題，神經元的“道路網絡”就會出現(xiàn)故障。

ANO8和ANK2則與鈣離子跨膜運輸有關，表明神經元突觸的離子通道功能障礙在 ADHD 中扮演重要角色，這兩個基因出問題，就好比神經信號傳遞中的“電路開關”出現(xiàn)問題。

與常見基因變異（通常只使 ADHD 危險略微增加）相比，這些罕見變異的影響巨大，甚至超過了之前發(fā)現(xiàn)的拷貝數(shù)變異對 ADHD 風險的影響。

罕見變異影響 ADHD 患者的大腦發(fā)育和真實生活

研究團隊進一步探究了這些風險基因在大腦中的表達模式，發(fā)現(xiàn)它們在胎兒期到成年期的各個大腦發(fā)育階段都保持較高表達水平。特別是，MAP1A 在出生后表達顯著升高，而 ANO8 則在產前表達更高，暗示它們可能在不同發(fā)育階段發(fā)揮獨特作用。

更精細的單細胞分析顯示，這些風險基因在 GABA 能神經元（產生 γ-氨基丁酸的神經元）和多巴胺能神經元中表達尤為活躍。多巴胺系統(tǒng)功能障礙長期以來被認為是 ADHD 的關鍵生物學基礎，這一發(fā)現(xiàn)為這一假說提供了新的遺傳證據(jù)。

通過蛋白-蛋白相互作用網絡分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)，這三個 ADHD 風險基因的“合作伙伴”也往往與其他神經發(fā)育障礙（例如自閉癥、發(fā)育遲緩）的罕見變異風險基因重疊。這表明不同神經精神疾病可能共享部分生物學通路，解釋了為什么這些疾病經常共同發(fā)生。

此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，這些罕見變異不僅增加 ADHD 的患病風險，還顯著影響患者的認知功能和社會經濟狀況。

該研究發(fā)現(xiàn)，攜帶罕見變異的 ADHD 患者：僅能完成基礎教育的可能性增加 24%；經歷低社會經濟狀況的可能性增加 28%；每攜帶一個罕見變異，智商平均降低 2.25分。

常見變異與罕見變異的“雙重打擊”

研究團隊還探討了常見變異（通過多基因風險評分衡量）和罕見變異的聯(lián)合效應。結果顯示，這兩種遺傳風險因素以相加而非相乘的方式共同影響 ADHD 風險。

簡單來說，常見變異就像“背景風險”，而罕見變異則像是“風險加速器”。攜帶一個罕見有害變異對ADHD風險的影響，大約相當于常見變異風險增加 20% 的水平。

對未來研究和臨床實踐的意義

這項研究不僅增進了我們對 ADHD 生物學基礎的理解，也為未來研究指明了方向。該研究發(fā)現(xiàn)的這三個基因僅解釋了罕見變異遺傳力的 5.2%，意味著還有更多 ADHD 風險基因有待發(fā)現(xiàn)。

從長遠來看，這些發(fā)現(xiàn)可能有助于：

1、開發(fā)更精準的診斷方法：通過遺傳標記早期識別高風險個體；

2、個性化治療策略：針對特定基因通路設計干預措施；

3、減少病恥感：明確 ADHD 的生物學基礎，幫助公眾理解這是神經發(fā)育差異而非個人意志力問題。

這項研究表明，攜帶罕見有害變異的 ADHD 患者在教育成就和認知功能方面面臨更大挑戰(zhàn)，這一認識有助于推動針對性的支持措施和創(chuàng)新方法，為 ADHD 個體創(chuàng)造更好的學習環(huán)境。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09702-8