過去百余年，生物醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展脈絡(luò)清晰可見：從最初依賴作用機(jī)制并不明確的天然小分子藥物，逐漸演變?yōu)橐蕴囟ò悬c為導(dǎo)向的化合物和大分子藥物。然而，進(jìn)入21世紀(jì)后，一類全新的藥物形態(tài)快速崛起——多特異性藥物。這類藥物通過精心設(shè)計，能夠同時作用于兩個或多個靶點，從而展現(xiàn)出單一特異性藥物難以實現(xiàn)的獨特優(yōu)勢。近期，《自然》子刊

Nature Reviews Drug Discovery

統(tǒng)計顯示，美國FDA迄今已批準(zhǔn)約70款多特異性藥物，其中超過一半是在2020年以后獲批。多特異性藥物帶來的并非從單一靶點到多靶點的簡單“量變”，而是憑借創(chuàng)新的作用機(jī)制實現(xiàn)的“質(zhì)變”，從而推動了治療模式的革新。與單一靶點相比，同時作用兩個或多個靶點所產(chǎn)生的效果，并不僅僅是療效的疊加，而是在分子機(jī)制上呈現(xiàn)出本質(zhì)上的不同。一種雙特異性藥物并不是單特異性藥物效果的兩倍，而是一類全新的分子，能夠?qū)崿F(xiàn)傳統(tǒng)藥物無法企及的功能。

例如，抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）能夠先識別腫瘤細(xì)胞，再精準(zhǔn)釋放毒素完成殺傷；T細(xì)胞銜接蛋白可在同一分子中同時激活免疫細(xì)胞并引導(dǎo)其靶向腫瘤；而蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC?）則通過將目標(biāo)蛋白連接至泛素連接酶，誘導(dǎo)其降解，這一機(jī)制是常規(guī)單特異性藥物所無法實現(xiàn)的。

需要強(qiáng)調(diào)的是，這里所說的“多特異性”藥物，特指那些經(jīng)過精心設(shè)計、具有明確結(jié)構(gòu)的分子。它們通過在同一分子中引入不同的功能模塊，能夠特異性地結(jié)合或作用于兩個及以上的實體（如蛋白結(jié)構(gòu)域、脂質(zhì)或核酸）。當(dāng)前的研究與臨床實踐表明，多特異性藥物主要可以分為以下四大類別：

▲多特異性藥物的四大類別（圖片來源：參考資料[1]）

穩(wěn)定劑多特異藥物（stabilizer multispecific drugs）

許多調(diào)控生理過程的分子，如信號蛋白和細(xì)胞因子，往往具有較短的半衰期。這種不穩(wěn)定性在生物學(xué)層面上有助于機(jī)體快速應(yīng)答環(huán)境變化，但在藥物治療中卻成為制約因素。分子過快清除不僅影響藥效持續(xù)性，也可能導(dǎo)致療效不足。為了克服這一難題，研究人員開發(fā)了穩(wěn)定劑類多特異性藥物，通過引入額外的結(jié)合模塊（如Fc結(jié)構(gòu)域或白蛋白結(jié)合位點），使藥物在體內(nèi)循環(huán)時間顯著延長。

Fc片段可與新生兒Fc受體（FcRn）在酸性內(nèi)體環(huán)境中結(jié)合，從而避免進(jìn)入溶酶體降解，并被回收至細(xì)胞表面重新釋放到血液循環(huán)。這一機(jī)制顯著延長了分子的半衰期，并提升了生物利用度。依那西普（etanercept）正是這一策略的代表，它通過將腫瘤壞死因子受體（TNFR）與Fc結(jié)構(gòu)域融合，成為首個獲FDA批準(zhǔn)的穩(wěn)定劑類藥物。自此之后，F(xiàn)c融合已被廣泛應(yīng)用于多種藥物設(shè)計之中。而另一類常用策略是借助白蛋白的天然循環(huán)特性。白蛋白同樣依賴FcRn進(jìn)行回收，能夠顯著延長藥物在體內(nèi)的存續(xù)時間。以GLP-1類似物利拉魯肽（liraglutide）為例，其通過與能夠結(jié)合白蛋白的脂質(zhì)偶聯(lián)，將半衰期從不足兩分鐘延長至約14小時，從而實現(xiàn)了一日一次給藥的可能，為糖尿病和體重管理帶來了臨床突破。隨后問世的司美格魯肽（semaglutide）更在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步改良，推動了代謝疾病治療的發(fā)展。穩(wěn)定劑類藥物現(xiàn)已成為多特異性藥物中開發(fā)技術(shù)最成熟的藥物類型之一，廣泛用于炎癥、代謝等多種疾病治療。

多活性多特異性藥物（multi-active multispecific drugs）

重復(fù)性是生物學(xué)系統(tǒng)的一大特征。在進(jìn)化過程中，基因的重復(fù)與分化造就了功能重疊的通路和蛋白質(zhì)，使得單一通路被抑制時，其他通路往往能夠補(bǔ)償，從而維持生理功能。這種重復(fù)性在維持生命穩(wěn)態(tài)方面具有重要意義，但對藥物研發(fā)卻是一個挑戰(zhàn)，因為單一靶點的抑制往往難以產(chǎn)生持久或充分的療效。而多活性多特異性藥物的設(shè)計理念正是針對這一問題。在同一分子中引入兩個或多個功能模塊，使其能夠同時阻斷平行或互補(bǔ)的通路，從而打破冗余補(bǔ)償效應(yīng)，獲得更強(qiáng)的臨床療效。與多個單一活性藥物聯(lián)用相比，多活性藥物具有劑量比例固定、開發(fā)路徑簡化等優(yōu)勢，可以避免復(fù)雜的單藥與聯(lián)合用藥試驗，也在藥物審批和應(yīng)用層面更具便利性。

圖片來源：123RF

一個典型例子是雙特異性抗體faricimab，它能夠同時拮抗VEGF-A和Ang2這兩種血管生成因子。由于二者在視網(wǎng)膜新生血管形成和血管滲漏中協(xié)同作用，faricimab通過同時阻斷兩條通路，相比單獨抑制VEGF-A的藥物，展現(xiàn)出更優(yōu)的療效和持久性。另一類典型代表是代謝疾病治療中的GLP-1/GIP雙重激動劑tirzepatide。GLP-1和GIP同屬腸促胰素，二者在葡萄糖代謝和體重控制中既有重疊也有差異。tirzepatide通過同時激活兩種受體，展現(xiàn)出比單一GLP-1藥物更顯著的降糖和減重效果，為代謝疾病治療提供了新的方向。此外，近年來還涌現(xiàn)出更多多活性藥物的嘗試，例如同時作用于EGFR和MET的amivantamab，以及同時抑制HER2和HER3的zenocutuzumab。這類設(shè)計不僅能夠提高療效，還在一定程度上延緩了耐藥機(jī)制的出現(xiàn)，展現(xiàn)出獨特的臨床價值。

系體多特異性藥物（tetherbody multispecific drugs）

在藥物開發(fā)中，另一個常見難題是即便藥物能高度特異地作用于某一靶點，但如果該靶點在健康組織中同樣存在，就可能導(dǎo)致副作用，降低治療指數(shù)。系體藥物的出現(xiàn)，正是為了解決這一問題。它們通過在分子中引入“定位元素”，為藥物加上類似“郵編”的功能，使其僅在特定組織或細(xì)胞中發(fā)揮作用，從而顯著提高療效與安全性。

系體藥物主要分為兩大類。第一類是毒素或放射性/小分子藥物與抗體或配體的偶聯(lián)物，最典型的就是ADCs。此類藥物利用抗體識別腫瘤細(xì)胞表面特異性抗原，在結(jié)合并內(nèi)吞后釋放毒素，精準(zhǔn)殺傷腫瘤細(xì)胞，同時最大限度減少對正常組織的損傷。ADC已逐漸發(fā)展為系體藥物中數(shù)量最多、發(fā)展最快的類別之一，代表性藥物包括Enhertu（trastuzumab deruxtecan）、Kadcyla（trastuzumab emtansine）等。ADC的成功也推動了偶聯(lián)技術(shù)的不斷進(jìn)步，從毒素種類到連接子設(shè)計，都在不斷優(yōu)化。

第二類系體藥物是核酸類藥物與配體的偶聯(lián)物，其中最成熟的策略是將小干擾RNA（siRNA）與N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶聯(lián)。GalNAc能夠特異性結(jié)合肝臟細(xì)胞表面的ASGR1受體，從而實現(xiàn)siRNA的高效遞送。這一策略已促成多款RNAi療法的獲批，如inclisiran用于降脂治療，givosiran和lumasiran則針對罕見代謝性疾病，顯著拓展了系體藥物的適用范圍。

媒介多特異性藥物（matchmaker multispecific drugs）

媒介藥物的設(shè)計理念與傳統(tǒng)藥物有著根本性的差異。過去的藥物開發(fā)大多遵循“直接作用”的邏輯，即藥物通過與靶點結(jié)合來激活或抑制其功能，從而產(chǎn)生藥理效應(yīng)。然而，許多關(guān)鍵致病分子——如轉(zhuǎn)錄因子——由于缺乏合適的結(jié)合口袋，被長期視為“不可成藥”。媒介藥物的獨特之處在于，它們并不直接調(diào)控靶點功能，而是通過充當(dāng)“牽線者”，將靶點與內(nèi)源效應(yīng)分子拉近并誘導(dǎo)相互作用，從而觸發(fā)全新的生物學(xué)效應(yīng)。

圖片來源：123RF

分子膠藥物來那度胺（lenalidomide）便是這一機(jī)制的經(jīng)典代表。它通過招募E3泛素連接酶CRBN，將轉(zhuǎn)錄因子IKZF1/3標(biāo)記為降解對象，從而在多發(fā)性骨髓瘤治療中展現(xiàn)出顯著療效。除分子膠外，T細(xì)胞銜接蛋白也是當(dāng)前獲批的媒介藥物中最具代表性的一類。這類分子一端結(jié)合T細(xì)胞受體的CD3亞基以激活T細(xì)胞，另一端則識別腫瘤細(xì)胞表面的特異抗原。通過這種“雙重連接”，它們能夠?qū)⒚庖呒?xì)胞直接引導(dǎo)至腫瘤，實現(xiàn)高效而精準(zhǔn)的免疫殺傷。代表性藥物包括blinatumomab、teclistamab以及近期獲批的tarlatamab，它們在血液瘤和實體瘤的治療中均取得了突破性進(jìn)展。

值得一提的是，媒介藥物的潛力遠(yuǎn)不止于此。研究者正積極探索利用更多類型的效應(yīng)分子，包括泛素連接酶、去泛素化酶、蛋白酶體、核酸酶、蛋白激酶和磷酸酶等；甚至在細(xì)胞層面，也有嘗試引入自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）或巨噬細(xì)胞來替代T細(xì)胞。理論上，蛋白質(zhì)組中的任意兩種分子都有可能通過媒介藥物被“強(qiáng)制鄰近”，從而實現(xiàn)全新的治療效果。隨著高通量篩選和分子設(shè)計技術(shù)的不斷進(jìn)步，這一領(lǐng)域有望在未來迎來更大的突破。

結(jié)語

除了以上提到的四大主要類別外，部分多特異性藥物還兼具多類特征。例如，asfotase alfa既是穩(wěn)定劑，又屬于系體藥物。可以預(yù)見，未來還將出現(xiàn)更為復(fù)雜的多特異性藥物類型，如抗體-降解劑偶聯(lián)物等，為治療提供新的可能性。短短數(shù)年間，多特異性藥物已從概念逐漸走向主流。在2022-2024年間獲批的新分子實體中，其比例已接近20%。這一快速增長不僅意味著療效上的突破，也拓展了安全性的邊界。然而，分子復(fù)雜性、生產(chǎn)工藝的可制造性以及潛在免疫原性等問題依然存在，需要依靠分子設(shè)計、計算模擬和高通量篩選等技術(shù)的持續(xù)進(jìn)步。展望未來，隨著研發(fā)工具和技術(shù)平臺的不斷革新，多特異性藥物有望繼續(xù)拓展治療邊界，成為推動藥物創(chuàng)新的重要力量，并為更多不同疾病患者帶來新的希望。

參考資料：

[1] Deshaies RJ. How multispecific molecules are transforming pharmacotherapy. Nat Rev Drug Discov. 2025 Aug 1. doi: 10.1038/s41573-025-01262-w. Epub ahead of print. PMID: 40750925.

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