高脂飲食不僅讓人發(fā)胖，還悄然改變了肝細胞的狀態(tài)，讓肝癌更容易找上門來。

近日，麻省理工學(xué)院與哈佛大學(xué)的研究團隊在《細胞》期刊發(fā)表了一項突破性研究。他們發(fā)現(xiàn)：長期高脂飲食會迫使成熟的肝細胞逆向轉(zhuǎn)化為類似干細胞的不成熟狀態(tài)。這種適應(yīng)性變化雖然幫助細胞在惡劣代謝環(huán)境中存活，但也提高了細胞對致癌突變的敏感性。這為理解脂肪性肝病如何一步步演變?yōu)楦伟┨峁┝巳碌囊暯恰?/p>

研究團隊通過高脂飲食喂養(yǎng)小鼠，并利用單細胞RNA測序技術(shù)動態(tài)追蹤了肝臟從炎癥、纖維化到最終癌變的全過程。他們觀察到，在疾病早期階段，肝細胞便啟動了一系列生存優(yōu)先的基因程序，包括增強抗凋亡和促增殖的基因表達，同時開始抑制那些負(fù)責(zé)代謝和分泌功能的關(guān)鍵基因。研究人員將這一過程概括為一種“生存權(quán)衡”：細胞以犧牲組織的專有功能為代價，換取個體在惡劣環(huán)境中的短期存活。

進一步的分析揭示，這種“返祖”現(xiàn)象讓細胞陷入了高危境地。處于不成熟狀態(tài)的肝細胞已經(jīng)提前激活了部分在癌細胞中常見的基因通路，并且擺脫了成熟細胞對增殖能力的約束。研究作者指出，這類細胞如同獲得了癌變的“先發(fā)優(yōu)勢”，一旦疊加癌癥驅(qū)動突變，腫瘤進程將急劇加速。

在機制層面，研究團隊鑒定出多個調(diào)控這一逆向轉(zhuǎn)化過程的核心轉(zhuǎn)錄因子，為干預(yù)該病理過程提供了潛在靶點。其中部分靶點已開始向轉(zhuǎn)化應(yīng)用邁進。例如，靶向甲狀腺激素受體的藥物已獲批用于治療MASH，而以HMGCS2酶為靶點的激活劑也正在脂肪性肝病相關(guān)的臨床試驗中接受評估。

圖片來源：123RF

為驗證這一機制在人類疾病中的普遍性，研究人員進一步分析了不同階段肝病患者的組織樣本。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人類肝組織呈現(xiàn)出與小鼠模型高度一致的變化趨勢。這一基因表達特征還具有預(yù)后意義——在肝癌患者中，促生存基因高表達且肝功能基因低表達者，往往預(yù)后更差、生存期更短。

接下來，研究團隊計劃點探索這種有害細胞狀態(tài)是否具有可逆性，包括通過飲食干預(yù)或使用GLP-1受體激動劑等減重藥物，促使肝細胞重新回歸成熟功能狀態(tài)。同時，他們也計劃進一步驗證研究中所發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)錄因子作為藥物靶點的可行性，力求在癌變發(fā)生之前阻斷這一危險進程。

參考資料：

[1] Tzouanas, Constantine N et al. “Hepatic adaptation to chronic metabolic stress primes tumorigenesis.” Cell, S0092-8674(25)01366-2. 22 Dec. 2025, doi:10.1016/j.cell.2025.11.031

[2] MIT study: High-fat diets make liver cells more likely to become cancerous. Retrieved December 24, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1110658

歡迎轉(zhuǎn)發(fā)到朋友圈，謝絕轉(zhuǎn)載到其他平臺。如有開設(shè)白名單需求，請在“學(xué)術(shù)經(jīng)緯”公眾號主頁回復(fù)“轉(zhuǎn)載”獲取轉(zhuǎn)載須知。其他合作需求，請聯(lián)系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。