隨著年齡的增長，人體的免疫功能不可避免地走向衰退，主要表現(xiàn)為胸腺退化，導(dǎo)致 T 細(xì)胞產(chǎn)生減少、外周 T 細(xì)胞庫多樣性下降，這不僅讓我們更易受到病毒的侵襲，也削弱了身體對抗癌癥的能力。

為了攻克這一難題，麻省理工學(xué)院張鋒團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，開發(fā)出一種利用肝臟細(xì)胞“代償”免疫功能的創(chuàng)新療法。研究表明，通過對肝臟進(jìn)行暫時(shí)性的重編程，可以補(bǔ)償因年齡增長而導(dǎo)致的胸腺功能衰退，從而顯著改善 T 細(xì)胞的活力。

相關(guān)論文以題為“Transient hepatic reconstitution of trophic factors enhances aged immunity”發(fā)表在 Nature 期刊。

圖 | 張鋒（來源：MIT）

在人類的免疫系統(tǒng)中，T 細(xì)胞扮演著至關(guān)重要的角色。它們是人體內(nèi)的特種部隊(duì)，負(fù)責(zé)識別并消滅被病毒感染的細(xì)胞以及發(fā)生癌變的腫瘤細(xì)胞。然而，T 細(xì)胞并非生來就是精銳戰(zhàn)士，它們需要在胸腺中經(jīng)歷嚴(yán)格的發(fā)育和訓(xùn)練過程，才能成熟并具備戰(zhàn)斗力。

胸腺位于心臟前方，是 T 細(xì)胞發(fā)育和受訓(xùn)的關(guān)鍵場所。在這里，未成熟的 T 細(xì)胞經(jīng)歷嚴(yán)格的篩選機(jī)制，以確保免疫識別的多樣性；同時(shí)，胸腺分泌的細(xì)胞因子和生長因子也是維持 T 細(xì)胞存活的必需品。

然而，胸腺也是人體衰老最快的器官之一。這一過程被稱為“胸腺退化”。從青春期剛結(jié)束開始，胸腺組織就逐漸萎縮，原本活躍的功能性組織被脂肪組織所取代。到了約 75 歲時(shí)，胸腺的功能幾乎喪失殆盡。

“我們一直在思考，如何才能在更長的時(shí)間內(nèi)維持這種免疫保護(hù)？這促使我們?nèi)ヌ剿魅绾沃鲃?dòng)增強(qiáng)免疫力。”本研究的第一作者 Mirco Friedrich 解釋道。

過去，科學(xué)界在嘗試免疫回春時(shí)，主要集中在兩個(gè)方向：一是直接向血液中注射 T 細(xì)胞生長因子，但這往往會引發(fā)嚴(yán)重的全身性副作用；二是嘗試移植干細(xì)胞以重建胸腺組織，但這在臨床操作上極為復(fù)雜且充滿挑戰(zhàn)。

MIT 團(tuán)隊(duì)選擇了一條完全不同的路徑：繞過退化的胸腺，利用肝臟作為異位表達(dá)平臺。“我們的方法更偏向于合成生物學(xué)策略。我們不是去修復(fù)那個(gè)已經(jīng)萎縮的器官，而是通過工程化手段，讓身體的其他部位模擬胸腺的分泌功能。”張鋒表示。

研究團(tuán)隊(duì)將目光投向了肝臟。選擇肝臟作為“臨時(shí)工廠”并非偶然，而是基于其獨(dú)特的生理優(yōu)勢：肝臟具有強(qiáng)大的蛋白質(zhì)合成能力，即使在高齡也保持功能；獨(dú)特的血流動(dòng)力學(xué)使肝臟成為免疫啟動(dòng)和維持的重要器官；mRNA-LNP 靜脈注射后主要富集于肝臟，具備天然靶向性。

為了構(gòu)建這個(gè)“替補(bǔ)胸腺”，研究人員首先需要破解胸腺訓(xùn)練 T 細(xì)胞的關(guān)鍵因素。經(jīng)過詳細(xì)篩選，他們鎖定了三種對 T 細(xì)胞成熟和存活至關(guān)重要的信號因子：DLL1，這是一種關(guān)鍵的配體，參與 Notch 信號通路，對 T 細(xì)胞的早期分化和特化起著決定性作用；FLT-3，這種生長因子能夠促進(jìn)造血祖細(xì)胞的擴(kuò)增和分化，為 T 細(xì)胞的生成提供充足的“兵源”；IL-7，白細(xì)胞介素-7 是 T 細(xì)胞生存、增殖和維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)所必需的核心細(xì)胞因子，被譽(yù)為 T 細(xì)胞的“燃料”。

（來源：Nature）

研究團(tuán)隊(duì)將編碼這三種蛋白的 mRNA 序列封裝在脂質(zhì)納米顆粒中。這種技術(shù)與 COVID-19 mRNA 疫苗的原理類似，但目的不同。當(dāng)這些納米顆粒被靜脈注射進(jìn)入體內(nèi)后，它們會富集在肝臟，被肝細(xì)胞攝取。

隨即，肝細(xì)胞便啟動(dòng)了“代工模式”，開始根據(jù) mRNA 的指令大量生產(chǎn) DLL1、FLT-3 和 IL-7 蛋白（合稱“DFI”），并將它們分泌到血液中。肝臟就這樣被暫時(shí)改造成了一個(gè)功能性胸腺。

為了驗(yàn)證這一療法的有效性，研究團(tuán)隊(duì)使用了 18 個(gè)月大的小鼠作為實(shí)驗(yàn)對象，大約相當(dāng)于人類的 50 多歲，此時(shí)它們的胸腺已經(jīng)發(fā)生了顯著退化。

由于 mRNA 在體內(nèi)半衰期較短，為了維持效果，研究人員在四周內(nèi)對小鼠進(jìn)行了多次注射。但這也恰恰符合研究人員對于肝臟“臨時(shí)工廠”的設(shè)想，避免因長期過量表達(dá)生長因子而導(dǎo)致的潛在風(fēng)險(xiǎn)（如自身免疫反應(yīng)或白血?。?/p>

結(jié)果顯示，接受治療的老年小鼠，其體內(nèi)的 T 細(xì)胞數(shù)量顯著增加。更重要的是，T 細(xì)胞受體（TCR）的多樣性得到了恢復(fù)。這意味著免疫系統(tǒng)重新獲得了識別更多種類的病原體和突變細(xì)胞的能力，仿佛“返老還童”。

在接種卵清蛋白（一種常見實(shí)驗(yàn)抗原）疫苗的測試中，預(yù)先接受 mRNA 治療的老年小鼠，其體內(nèi)產(chǎn)生的特異性細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞數(shù)量，是未治療同齡小鼠的兩倍。這表明該療法能顯著提升老年個(gè)體對疫苗的應(yīng)答率，這一發(fā)現(xiàn)對公共衛(wèi)生具有重大意義。

（來源：Nature）

最激動(dòng)人心的結(jié)果出現(xiàn)在癌癥治療實(shí)驗(yàn)中。研究人員給患腫瘤的老年小鼠聯(lián)合使用了 mRNA 療法和 PD-L1 檢查點(diǎn)抑制劑（一種通過解除免疫剎車來攻擊腫瘤的藥物）。結(jié)果顯示，相比單用 PD-L1 藥物，聯(lián)合治療組的小鼠生存率大幅提高，壽命顯著延長。這表明，肝臟介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)策略能有效克服老年個(gè)體的免疫治療耐藥性。

同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)使用了包括易患 1 型糖尿病、多發(fā)性硬化癥等自身免疫疾病的經(jīng)典小鼠模型來評估 DFI 治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)果顯示，DFI 療法展現(xiàn)了極高的選擇性：它僅增強(qiáng)針對如病毒抗原、腫瘤細(xì)胞的特異性免疫反應(yīng)，而不會無差別地激活免疫系統(tǒng)去攻擊機(jī)體自身的正常組織。比如，在非肥胖糖尿病小鼠模型中（NOD 小鼠，易發(fā) Ⅰ 型糖尿?。?，老年 NOD 小鼠接受 4 周 DFI 治療（每周兩次），隨后監(jiān)測 6 個(gè)月。結(jié)果顯示 DFI 不改變血糖水平、不加速糖尿病發(fā)病、不增加自身反應(yīng)性 CD8+ T 細(xì)胞頻率，與對照組無差異。沒有觀察到任何治療相關(guān)不良事件。

即便在長達(dá)半年的監(jiān)測期內(nèi)，研究人員也未觀察到糖尿病發(fā)病加速或神經(jīng)系統(tǒng)炎癥加重的情況，更沒有出現(xiàn)傳統(tǒng)直接注射細(xì)胞因子療法常引發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴或肝毒性。

圖 | DFI 的免疫安全性評估（來源：Nature）

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用 DLL1、FLT-3 或 IL-7 中的任何一種，都無法達(dá)到理想的效果。只有這三種因子協(xié)同作用，才能模擬出胸腺復(fù)雜的微環(huán)境。

目前，研究團(tuán)隊(duì)正計(jì)劃在其他動(dòng)物模型中測試該療法，以進(jìn)一步評估其安全性和有效性。此外，他們還在探索是否存在其他信號因子可以進(jìn)一步增強(qiáng)免疫功能，并計(jì)劃研究該療法對 B 細(xì)胞（負(fù)責(zé)產(chǎn)生抗體）等其他免疫細(xì)胞的影響。

Friedrich, M.J., Pham, J., Tian, J. et al. Transient hepatic reconstitution of trophic factors enhances aged immunity. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09873-4

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