12 月 22 日，阿斯利康宣布其Ceralasertib 聯(lián)合度伐利尤單抗治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 的 III 期研究未達(dá)主要終點(diǎn)，這為其試圖通過 ATRi+IO 策略攻克 NSCLC 的探索蒙上了一層陰影。

2024年5月，阿斯利康放下豪言，計(jì)劃到2030年推出20款突破性新藥，實(shí)現(xiàn)總營收800億美元，劍指全球藥企榜首之位。

盡管此次在聯(lián)合療法領(lǐng)域跌了跟頭，但單一管線的受挫并未動搖阿斯利康的整體根基。阿斯利康正持續(xù)推進(jìn)戰(zhàn)略聚焦，將研發(fā)資源高度集中于市場潛力巨大、增長迅猛的減重與免疫兩大黃金賽道。

然而，當(dāng)巨頭涌入同一賽道，差異化優(yōu)勢將如何構(gòu)建？800億美元目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)，或許更考驗(yàn)阿斯利康在紅海中開辟新航道的遠(yuǎn)見與定力。

01

全球藥企押注ART

近年來，針對DNA修復(fù)損傷（DDR）通路的靶向治療已成為腫瘤領(lǐng)域新藥研發(fā)的核心戰(zhàn)場之一。在PARP抑制劑在BRCA1/2突變癌癥中成功驗(yàn)證“合成致死”概念并掀起第一波商業(yè)化浪潮之后，全球研發(fā)目光正聚焦于下一個極具潛力的關(guān)鍵靶點(diǎn)共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張和Rad3相關(guān)蛋白激酶（ATR）。ATR作為感知和應(yīng)對復(fù)制應(yīng)激（RS）的核心激酶，在維持基因組穩(wěn)定性中扮演著關(guān)鍵角色，成為在腫瘤細(xì)胞高復(fù)制壓力與基因組不穩(wěn)定背景下，實(shí)現(xiàn)選擇性殺傷的理想靶標(biāo)（圖1）。

圖1. ATR的生物學(xué)功能

在DDR的三大核心激酶ATM、DNA-PKcs和ATR中，ATR專門負(fù)責(zé)應(yīng)對復(fù)制應(yīng)激。ATR通過激活下游CHK1等效應(yīng)因子，協(xié)調(diào)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)停滯、穩(wěn)定復(fù)制叉并促進(jìn)DNA修復(fù)，從而幫助癌細(xì)胞在基因組不穩(wěn)定的狀態(tài)下存活。與ATM不同，ATR是細(xì)胞存活所必需的，其雙等位基因失活會導(dǎo)致早期胚胎致死，這提示抑制ATR可能對高度依賴該通路的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)烈的選擇性毒性（圖1）。因此，ATR抑制劑（ATRi）正被視為PARP之后的DDR新星，ATRi能夠利用腫瘤細(xì)胞固有的高復(fù)制應(yīng)激狀態(tài)或伴隨的特定DDR基因缺陷，實(shí)現(xiàn)“合成致死”或“合成脆弱”效應(yīng)，在最大限度殺傷腫瘤的同時，減輕對正常組織的損害。

表1. 全球ATR靶點(diǎn)藥物研發(fā)進(jìn)展

數(shù)據(jù)來源：公開資料整理

截至目前，全球制藥企業(yè)正積極布局ATRi的研發(fā)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，約有20個ATRi已進(jìn)入臨床開發(fā)階段。其中，阿斯利康的Ceralasertib處于領(lǐng)先地位，已進(jìn)入臨床III期階段，其研發(fā)重點(diǎn)集中于復(fù)制應(yīng)激高或DNA修復(fù)缺陷的腫瘤，并在與免疫療法、PARPi及放化療的聯(lián)合中展現(xiàn)出良好前景。默克的Berzosertib作為早期概念驗(yàn)證者，在聯(lián)合化療方面積累了重要數(shù)據(jù)。此外，羅氏的Camonsertib等其他在研藥物也展現(xiàn)出潛力，共同推動著領(lǐng)域發(fā)展（表1）。目前，ATRi的研發(fā)正從概念驗(yàn)證階段，邁向優(yōu)化耐受性和精準(zhǔn)靶向治療的新階段。

02

黃金賽道管線失利

阿斯利康的800億美元目標(biāo)，顯然需要仰仗腫瘤管線。2025年前三季度，阿斯利康交出亮眼的成績單，公司總營收達(dá)432.36億美元，同比增長11%，其中腫瘤業(yè)務(wù)作為最大板塊，收入同比增長16%至185.91億美元，貢獻(xiàn)了產(chǎn)品總收入的43%。

這一增長主要由五大核心抗腫瘤產(chǎn)品驅(qū)動，奧希替尼、度伐利尤單抗、阿可替尼、奧拉帕利以及德曲妥珠單抗。

其中，德曲妥珠單抗憑借在HER2低表達(dá)乳腺癌等適應(yīng)癥上的快速放量，前三季度銷售額已達(dá)19.76億美元；

另外，阿可替尼的累計(jì)銷售額也已超110億美元，后續(xù)隨著阿可替尼新適應(yīng)癥的獲批及其進(jìn)一步放量，阿斯利康預(yù)期其的銷售峰值有望達(dá)到50億美元；

值得關(guān)注的是，AKT抑制劑卡皮色替上市首年即取得4.3億美元收入，在美國市場二線療法中占據(jù)優(yōu)勢地位。2025年前三季度，卡皮色替銷售額達(dá)到4.95億美元，同比增長85%，繼續(xù)狂飆突進(jìn)。

圖2. 阿斯利康Ceralasertib III 期未達(dá)到主要終點(diǎn)

然而，即便是行業(yè)巨頭也難以避開所有暗礁。近期，阿斯利康在曾被寄予厚望ATRi賽道上摔了一跤。

12月22日，阿斯利康公布了Ceralasertib聯(lián)合度伐利尤單抗治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的III期LATIFY最新進(jìn)展。結(jié)果顯示，該聯(lián)合方案未能達(dá)到總生存期（OS）主要終點(diǎn)（圖2）。

這一結(jié)果無疑令人意外，此前發(fā)表在Nature Medicine上的Ceralasertib聯(lián)合度伐利尤單抗治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的II期HUDSON研究數(shù)據(jù)表明：在既往經(jīng)PD-1/PD-L1抑制劑和含鉑化療進(jìn)展的晚期NSCLC患者中，Ceralasertib聯(lián)合度伐利尤單抗顯示出令人鼓舞的療效，尤其在ATM基因改變的患者亞組中獲益更為明顯（圖3），這也直接推動了III期確證性研究LATIFY的啟動。此次III期研究的失利，為阿斯利康試圖運(yùn)用ATRi+IO聯(lián)用策略攻克NSCLC的探索蒙上了一層陰影。

圖3. Ceralasertib聯(lián)合度伐利尤單抗在ATM基因改變的患者亞組中獲益顯著

盡管如此，單一管線的受挫并未動搖阿斯利康的整體根基。

一方面，其通過持續(xù)拓展適應(yīng)癥、優(yōu)化聯(lián)合方案，深度挖掘如奧希替尼、度伐利尤單抗等“現(xiàn)金?！碑a(chǎn)品的剩余價值，確保短期營收的穩(wěn)定增長與現(xiàn)金流。

另一方面，阿斯利康以前所未有的力度加速推進(jìn)下一代創(chuàng)新療法的研發(fā)，構(gòu)建差異化的管線梯隊(duì)。

其中，ADC平臺無疑是其押注的重點(diǎn)，除了已商業(yè)化成功的德曲妥珠單抗、Datroway管線中還有靶向FRα的AZD5335以及靶向B7-H4的AZD8205等多款潛在重磅藥物。

在雙抗領(lǐng)域，靶向PD-1/TIGIT的Rilvegostomig和靶向PD-1/CTLA-4的Volrustomig已成為阿斯利康2.0腫瘤管線中的核心組成部分。

03

800億美元野望

過去幾年，MNC普遍籠罩在“專利懸崖”的陰影之下。與此同時，新藥研發(fā)的難度曲線持續(xù)陡峭，平均上市成本已超過25億美元，而全球主要市場的醫(yī)保支付壓力不斷加大，藥價談判日趨嚴(yán)格。這種“研發(fā)風(fēng)險上升”與“增長速度放緩”的雙面夾擊，導(dǎo)致了成本端與收入端的嚴(yán)重失衡。

未來幾年，預(yù)計(jì)全球?qū)⒂薪?00種藥物失去專利保護(hù)，其中至少69款是年銷售額超10億美元的“重磅炸彈”，可能造成總計(jì)逾3000億美元的銷售損失。對阿斯利康而言，其核心產(chǎn)品線如Farxiga、Tagrisso等，都將在2035年前陸續(xù)面臨專利到期風(fēng)險，這對其長期收入構(gòu)成了直接且重大的威脅（圖4）。

圖4.2025-2037年即將專利到期藥物

在此背景下，為實(shí)現(xiàn)800億美元的營收目標(biāo)，阿斯利康不得不進(jìn)行戰(zhàn)略瘦身，將資源投入回報周期更短的領(lǐng)域。

首當(dāng)其沖被犧牲的就是CNS管線。2025年4月29日，阿斯利康在2025年第一季度財(cái)報中宣布終止包括與禮來合作的阿爾茨海默病項(xiàng)目MEDI1814在內(nèi)的多項(xiàng)神經(jīng)科學(xué)在研管線，實(shí)現(xiàn)了該領(lǐng)域內(nèi)部管線的“清零”。轉(zhuǎn)而將稀缺的研發(fā)資源、資金與管理注意力高度集中于市場潛力巨大、增長勢頭迅猛的減重與免疫學(xué)這兩大黃金賽道。

在減重領(lǐng)域，阿斯利康一方面通過與誠益生物和SixPeaks Bio合作獲得口服小分子GLP-1激動劑AZD5004和靶向激活素受體IIA/B（ActRII A/B）的雙抗，積極切入減脂增肌領(lǐng)域；

另一方面，公司還布局了GLP-1/GCG雙靶點(diǎn)激動劑與長效胰淀素類似物的聯(lián)合療法，并探索口服GLP-1藥物與現(xiàn)有SGLT2抑制劑達(dá)格列凈或在研口服PCSK9抑制劑的聯(lián)用方案，試圖構(gòu)建一個覆蓋肥胖及其多重合并癥綜合性治療版圖。

此外，自免領(lǐng)域作為全球第二大藥物市場，以其巨大的規(guī)模和強(qiáng)勁的增長，成為阿斯利康另一個戰(zhàn)略支柱。阿斯利康已在該領(lǐng)域建立了堅(jiān)實(shí)的產(chǎn)品矩陣和現(xiàn)金流基礎(chǔ)。

第二代C5抑制劑瑞利珠單抗（Ultomiris）2025年前三季度銷售額達(dá)34.53億美元，同比增長21%，成為阿斯利康在自免領(lǐng)域的基石產(chǎn)品；

首創(chuàng)TSLP單抗特澤利尤單抗（Tezspire）2025年前三季度銷售額同比增長63%，適應(yīng)癥不斷拓展；

I型干擾素通路抑制劑阿伏利尤單抗（Saphnelo）在系統(tǒng)性紅斑狼瘡領(lǐng)域表現(xiàn)突出，本瑞利珠單抗（Fasenra）更是持續(xù)貢獻(xiàn)穩(wěn)健增長，為阿斯利康提供了堅(jiān)實(shí)的現(xiàn)金流。

與此同時，阿斯利康還將目光聚焦在下一代具有“治愈”或長期深度緩解潛力的前沿療法。

2022年7月，通過收購獲得CD3/CD19雙抗AZD0486，探索其在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等領(lǐng)域的應(yīng)用；

2023年6月，與Quell Therapeutics合作開發(fā)工程化調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）療法，劍指功能性治愈1型糖尿病和炎癥性腸?。?/p>

2023年12月，收購亙喜生物獲得靶向BCMA/CD19的CAR-T療法AZD0120，其在難治性紅斑狼瘡的早期研究中展現(xiàn)出巨大潛力；

2025年3月，收購EsoBiotec則獲得了針對多發(fā)性骨髓瘤和自免領(lǐng)域多款管線及體內(nèi)CAR-T技術(shù)平臺，以加強(qiáng)其在細(xì)胞治療領(lǐng)域的能力。

結(jié)語

Ceralasertib的挫折，是藥物研發(fā)的常態(tài)；阿斯利康的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)身，是追逐市場確定性的集中體現(xiàn)；全面押注減重與免疫，則是資本與時間壓力下的必然選擇。阿斯利康800億美元的營收野心，依然清晰未改。

參考資料

[1]https://www.nature.com/articles/s41571-024-00863-5

[2]https://www.nature.com/articles/s41591-024-02808-y

[3]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2025/update-on-latify-Phase-iii-trial-of-ceralasertib.html

[4]https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2025/9m-q3/9M-and-Q3-2025-results-presentation.pdf

[5]https://www.linkedin.com/feed/update/urn:li:activity:7267160234094153728/

[6]https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2025/9m-q3/9M-and-Q3-2025-results-announcement.pdf

[7]Insight數(shù)據(jù)庫、開源證券、東海證券研報、各種公開資料等

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