摘要：宮頸癌是全球女性第四大常見癌癥，90% 以上與高危型 HPV（尤其 HPV16/18）持續(xù)感染相關(guān)?，F(xiàn)有預(yù)防性 HPV 疫苗能防新感染，卻對已感染者和癌前病變束手無策。治療性 HPV 疫苗應(yīng)運(yùn)而生，核心是激活免疫系統(tǒng)清除病毒、逆轉(zhuǎn)病變。本文梳理 17 項(xiàng)人體臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，解析 4 類主流疫苗技術(shù)，揭秘其效果與挑戰(zhàn)，展望其在全球?qū)m頸癌防控中的關(guān)鍵作用。

一、宮頸癌：HPV 引發(fā)的 “女性健康殺手”

2022 年全球新增宮頸癌病例 66 萬，35 萬死亡病例中 94% 發(fā)生在中低收入國家，撒哈拉以南非洲是重災(zāi)區(qū)。高危型 HPV 持續(xù)感染是宮頸癌的 “元兇”，其中 HPV16/18 型占 70% 宮頸癌和 50% 癌前病變（CIN2/3）。多數(shù) HPV 感染能被免疫系統(tǒng)清除，但 10-20% 會無癥狀持續(xù)，逐步發(fā)展為宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN），進(jìn)而癌變。WHO 提出 2030 年 “90-70-90” 防控目標(biāo)，但中低收入國家預(yù)防性疫苗接種率不足 30%，防控缺口巨大。

二、預(yù)防性疫苗不夠用？治療性疫苗補(bǔ)位

2006 年推出的預(yù)防性 HPV 疫苗（如 Gardasil 4/9），通過誘導(dǎo)中和抗體預(yù)防新感染，卻對已感染或有病變的女性無效。而全球有大量女性已處于 HPV 持續(xù)感染或 CIN 階段，亟需針對性治療手段。治療性疫苗的核心價(jià)值的是 “精準(zhǔn)喚醒免疫”，激活 T 細(xì)胞攻擊 HPV 感染細(xì)胞，清除病毒或逆轉(zhuǎn)癌前病變。它尤其適合兩類人群：一是篩查治療難以覆蓋的地區(qū)，二是希望獲得簡便治療的已感染者，完美補(bǔ)位現(xiàn)有防控體系。

三、治療性疫苗怎么工作？4 種主流類型大揭秘

治療性疫苗的原理很簡單：把 HPV 的 “致癌蛋白”（如 E6/E7，導(dǎo)致細(xì)胞癌變的關(guān)鍵）作為 “靶子”（抗原），交給免疫細(xì)胞，讓其識別并攻擊感染細(xì)胞。目前主要有 4 類技術(shù)路線，各有優(yōu)劣：

DNA 疫苗：如 VGX-3100、GX-188E，易生產(chǎn)、穩(wěn)定性強(qiáng)，能同時(shí)激發(fā)體液和細(xì)胞免疫，需電穿孔輔助提高吸收；

病毒載體疫苗：如 MVA E2、TG4001，模擬自然感染，免疫應(yīng)答強(qiáng)，但可能受預(yù)存抗體干擾；

肽/蛋白疫苗：如 PepCan、HspE7，安全性高、生產(chǎn)簡便，但依賴佐劑和 HLA 分型，適用人群有限；

細(xì)菌載體疫苗：如 GLT001，可局部遞送，但部分試驗(yàn)效果未達(dá)預(yù)期。

此外，納米顆粒、口服黏膜遞送等創(chuàng)新技術(shù)也在探索中，旨在提升疫苗效果和便捷性。

四、臨床試驗(yàn)成績單：哪些疫苗表現(xiàn)突出？

研究團(tuán)隊(duì)檢索了截至 2025 年 4 月的 17 項(xiàng)人體臨床試驗(yàn)（圖 1），覆蓋不同類型疫苗，核心結(jié)果如下：

圖 1，展示 17 項(xiàng)臨床試驗(yàn)的篩選過程

1.明星選手：DNA 疫苗

VGX-3100（針對 HPV16/18 E6/E7）表現(xiàn)最穩(wěn)定，IIb 期試驗(yàn)中 49.5% 受試者實(shí)現(xiàn)病變逆轉(zhuǎn)，78% 逆轉(zhuǎn)者清除病毒，遠(yuǎn)高于安慰劑組（30.6% 病變逆轉(zhuǎn)、57% 病毒清除）；韓國 GX-188E 治療 CIN3 時(shí)，36 周后 67% 受試者病變逆轉(zhuǎn)，77% 逆轉(zhuǎn)者清除病毒，且病毒清除與病變逆轉(zhuǎn)關(guān)聯(lián)性極強(qiáng)（OR=25.3）。

2. 潛力選手：病毒載體疫苗

墨西哥試驗(yàn)中，MVA E2 疫苗讓 50% 受試者完全清除 HPV，其余病毒載量降至原來 10%；TG4001 治療 HPV16 相關(guān) CIN2/3 時(shí)，80% 受試者清除 HPV DNA，中位清除時(shí)間 26 周。但這類疫苗多在歐美、拉美推進(jìn)，尚未進(jìn)入全球 III 期。

3. 特色選手：肽 / 蛋白與細(xì)菌載體疫苗

PepCan 的 50μg 劑量組，85% 受試者至少一種 HPV 型別轉(zhuǎn)陰，但需依賴特定佐劑；GLT001 早期試驗(yàn)中，高劑量組 83% 受試者持續(xù)清毒，但 II 期未優(yōu)于安慰劑，需優(yōu)化方案。

各疫苗的詳細(xì)清除效果、試驗(yàn)人群及隨訪數(shù)據(jù)（表 1）顯示，目前僅 VGX-3100 進(jìn)入 III 期，多數(shù)疫苗仍在 I/II 期，且早期試驗(yàn)多在高收入國家開展。

表 1，包含 17 項(xiàng)試驗(yàn)中疫苗類型、人群、劑量及清毒結(jié)果

從研發(fā)時(shí)間線（圖 2）可見，HPV 治療性疫苗研究已超 20 年，技術(shù)路線不斷迭代，從早期的病毒載體疫苗到如今的 DNA 疫苗主導(dǎo)，研發(fā)逐步聚焦高效、易推廣的方向。

圖 2，展示 1995-2025 年各類治療性疫苗的研發(fā)階段

五、前路漫漫：治療性疫苗還需突破這些難關(guān)

盡管臨床試驗(yàn)取得進(jìn)展，治療性疫苗仍面臨多重挑戰(zhàn)。首先是效果不均，不同疫苗、病變等級、人群（如年齡、HLA 分型）效果差異大，部分疫苗僅對特定人群有效，難以普及。其次是遞送難題，DNA 疫苗需電穿孔輔助才能提高細(xì)胞攝取率，口服等黏膜遞送疫苗（如 IGMKK16E7）效果不佳。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)不統(tǒng)一也制約發(fā)展，各研究的終點(diǎn)指標(biāo)、隨訪時(shí)間不同，無法橫向比較真實(shí)效果。此外，中低收入國家的可及性是關(guān)鍵 —— 資源短缺、HPV 認(rèn)知不足、STI 相關(guān) stigma 可能阻礙疫苗推廣。同時(shí)，宮頸微環(huán)境的免疫逃逸會降低疫苗效果，需探索與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合療法。

六、未來可期：為全球?qū)m頸癌防控添磚加瓦

治療性疫苗的核心價(jià)值，在于填補(bǔ)了 HPV 感染 “治療空白”，尤其對中低收入國家意義重大。這些地區(qū)預(yù)防性疫苗覆蓋率低、篩查資源不足，治療性疫苗可直接針對已感染者，降低癌變風(fēng)險(xiǎn)，助力實(shí)現(xiàn) WHO 2030 年 “90-70-90” 目標(biāo)。

WHO 已發(fā)布治療性 HPV 疫苗優(yōu)選產(chǎn)品特性文件，推動試驗(yàn)終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)化、劑量簡化，為全球推廣鋪路。未來，mRNA 疫苗、納米顆粒遞送等新技術(shù)，以及聯(lián)合療法的探索，將進(jìn)一步提升疫苗效果。隨著成本降低和中低收入國家臨床試驗(yàn)擴(kuò)大，治療性疫苗有望與預(yù)防性疫苗、篩查形成 “預(yù)防 - 篩查 - 治療” 閉環(huán)，加速宮頸癌消除進(jìn)程。

對女性來說，HPV 感染并不可怕，定期篩查、接種預(yù)防性疫苗是第一道防線。而治療性疫苗的進(jìn)步，為已感染者提供了新的希望。相信再過幾年，這種 “精準(zhǔn)喚醒免疫” 的療法，將讓更多女性遠(yuǎn)離宮頸癌威脅，讓 “消除宮頸癌” 從目標(biāo)變成現(xiàn)實(shí)。

識別微信二維碼，添加生物制品圈小編，符合條件者即可加入

生物制品微信群！

請注明：姓名+研究方向！

本公眾號所有轉(zhuǎn)載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來源和作者，不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個(gè)人可與我們聯(lián)系(cbplib@163.com)，我們將立即進(jìn)行刪除處理。所有文章僅代表作者觀不本站。