中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，白質(zhì)退變引發(fā)慢性炎癥和修復(fù)障礙。傳統(tǒng)研究聚焦損傷核心區(qū)，但越來(lái)越多證據(jù)表明，遠(yuǎn)離病灶的星形膠質(zhì)細(xì)胞在功能恢復(fù)中起關(guān)鍵作用。

2025年12月17日，西達(dá)賽奈醫(yī)學(xué)中心Joshua E. Burda在Nature發(fā)表：Lesion-remote astrocytes govern microglia-mediated white matter repair，揭示了損傷遠(yuǎn)端星形膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的白質(zhì)修復(fù)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，未受損區(qū)域具有顯著修復(fù)潛力。本研究發(fā)現(xiàn)，脊髓損傷后遠(yuǎn)離病灶的星形膠質(zhì)細(xì)胞（LRAs）會(huì)形成多種解剖位置特異、分子特征不同的反應(yīng)性狀態(tài)。其中，白質(zhì)中一類獨(dú)特的LRA通過(guò)分泌基質(zhì)蛋白CCN1，調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞清除髓鞘碎片：CCN1結(jié)合小膠質(zhì)細(xì)胞受體SDC4，促進(jìn)脂滴積累和脂質(zhì)緩沖，從而支持有效碎片清除與組織修復(fù)。若星形膠質(zhì)細(xì)胞缺失CCN1，小膠質(zhì)細(xì)胞則出現(xiàn)異�；罨�、脂代謝紊亂及碎片清除障礙，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能恢復(fù)受損。這類CCN1?星形膠質(zhì)細(xì)胞可由髓鞘損傷誘導(dǎo)并在多種小鼠和人類脫髓鞘疾病中出現(xiàn)，提示其在白質(zhì)修復(fù)中具有進(jìn)化保守的關(guān)鍵作用。該研究揭示：局部微環(huán)境驅(qū)動(dòng)星形膠質(zhì)細(xì)胞形成區(qū)域特異性反應(yīng)狀態(tài)，進(jìn)而協(xié)調(diào)多細(xì)胞修復(fù)網(wǎng)絡(luò)，決定神經(jīng)修復(fù)結(jié)局。

圖一 脊髓損傷中遠(yuǎn)端星形膠質(zhì)細(xì)胞的時(shí)空分子解碼

在脊髓損傷后，遠(yuǎn)離病灶的星形膠質(zhì)細(xì)胞（LRAs）廣泛分布于結(jié)構(gòu)完整的區(qū)域，與存活的神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)環(huán)路交織在一起，并表現(xiàn)出不同程度的肥大。然而，這類細(xì)胞的反應(yīng)性是否會(huì)隨時(shí)間演變、以及它們與損傷核心附近的“邊界星形膠質(zhì)細(xì)胞”（BFAs）有何不同，此前尚不清楚。為解答這些問(wèn)題，作者在一種不完全性脊髓損傷（iSCI）小鼠模型中，系統(tǒng)分析了損傷后不同時(shí)間點(diǎn)（3天、7天、28天）損傷上下方保留區(qū)域中LRAs的基因表達(dá)動(dòng)態(tài)。這些時(shí)間點(diǎn)對(duì)應(yīng)著突觸重組、運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的關(guān)鍵階段。

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結(jié)果：

通過(guò)RiboTag技術(shù)富集星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性mRNA并結(jié)合全組織RNA測(cè)序，研究發(fā)現(xiàn)，LRAs經(jīng)歷了顯著且持續(xù)的轉(zhuǎn)錄重編程，大量差異表達(dá)基因具有星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性；其基因表達(dá)譜與BFAs明顯不同，約46%的LRA差異基因在BFAs中未變化或呈相反趨勢(shì)；與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如非創(chuàng)傷性損傷）中的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞相比，LRAs也展現(xiàn)出獨(dú)特的分子特征；此外，敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞中的關(guān)鍵調(diào)控因子Stat3可大幅削弱LRA的反應(yīng)性，提示其依賴STAT3信號(hào)通路。進(jìn)一步通過(guò)單核RNA測(cè)序和空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)發(fā)現(xiàn)：脊髓中存在12種分子狀態(tài)不同的星形膠質(zhì)細(xì)胞亞型；這些亞型在灰質(zhì)和白質(zhì)中具有精確的空間定位，沿背腹軸分布各異；損傷后，不同區(qū)域的LRAs呈現(xiàn)出解剖位置特異的反應(yīng)性狀態(tài)，表明微環(huán)境塑造了其功能多樣性。LRAs并非均一反應(yīng)，而是在時(shí)間和空間上高度異質(zhì)，形成多種區(qū)域特異的反應(yīng)狀態(tài)。這些狀態(tài)可能通過(guò)調(diào)控局部炎癥、突觸重塑和修復(fù)過(guò)程，對(duì)神經(jīng)功能恢復(fù)產(chǎn)生差異化影響。

圖二 星形膠質(zhì)細(xì)胞CCN1調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的白質(zhì)炎癥時(shí)空動(dòng)態(tài)

通過(guò)空間轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)：脊髓損傷后在退變白質(zhì)中形成一個(gè)特異性的細(xì)胞微環(huán)境：由反應(yīng)性遠(yuǎn)端星形膠質(zhì)細(xì)胞（WM3/4 LRAs）與兩類小膠質(zhì)細(xì)胞亞型（Mg2/5）共同構(gòu)成。這些Mg2/5細(xì)胞具有吞噬活躍、脂代謝增強(qiáng)和穩(wěn)態(tài)基因下調(diào)的特征，被定義為“白質(zhì)變性相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞”（WDM），能聚集形成結(jié)節(jié)并清除髓鞘碎片。關(guān)鍵的是，WDM與表達(dá)Ccn1的LRAs緊密相鄰，在健康脊髓中，Ccn1幾乎不在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，但在損傷后第3天起，退變白質(zhì)中的LRAs迅速且持續(xù)高表達(dá)Ccn1并分泌CCN1蛋白，其核內(nèi)YAP1水平同步升高�？臻g分布顯示，Ccn1?星形膠質(zhì)細(xì)胞精準(zhǔn)定位于沃勒變性區(qū)域，與WDM共定位。這表明，一類特定的白質(zhì)LRAs通過(guò)CCN1在時(shí)空上精準(zhǔn)調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥與修復(fù)過(guò)程。

圖三 星形膠質(zhì)細(xì)胞CCN1促進(jìn)白質(zhì)修復(fù)

研究發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源的CCN1對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞清除富含脂質(zhì)的髓鞘和軸突碎片至關(guān)重要。

結(jié)果：

在Ccn1條件性敲除（Ccn1-cKO）小鼠中，盡管吞噬性小膠質(zhì)細(xì)胞比例增加，但其內(nèi)部積累的髓鞘和軸突碎片體積分別高出約40%和23%且整體碎片清除效率顯著下降，表明這些小膠質(zhì)細(xì)胞無(wú)法有效完成清理任務(wù)，而這一過(guò)程對(duì)白質(zhì)修復(fù)至關(guān)重要。行為學(xué)評(píng)估進(jìn)一步揭示：雖然Ccn1缺失不影響運(yùn)動(dòng)功能的自發(fā)恢復(fù)，但在感覺(jué)功能方面表現(xiàn)出明顯缺陷。野生型小鼠在不完全脊髓損傷（iSCI）后能完全恢復(fù)對(duì)冷刺激的感知，而Ccn1-cKO小鼠則持續(xù)喪失冷覺(jué)；在機(jī)械敏感性測(cè)試中，Ccn1-cKO小鼠反而更早恢復(fù)至基線水平，提示感覺(jué)通路修復(fù)出現(xiàn)異常分化。這些結(jié)果表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的CCN1通過(guò)調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的碎片清除能力，特異性影響脊髓損傷后的神經(jīng)感覺(jué)功能恢復(fù)。

圖四 髓鞘變性誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)Ccn1

研究發(fā)現(xiàn)，髓鞘變性是誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)Ccn1的關(guān)鍵外源信號(hào)。利用Ccn1作為L(zhǎng)RA特異性反應(yīng)狀態(tài)的分子標(biāo)志物，作者通過(guò)向脊髓內(nèi)注射中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘，成功誘導(dǎo)了星形膠質(zhì)細(xì)胞強(qiáng)烈表達(dá)Ccn1。為區(qū)分是髓鞘還是軸突退變觸發(fā)該反應(yīng)，采用選擇性損傷策略：通過(guò)足底注射CTB-皂苷素（靶向有髓神經(jīng)纖維）或IB4-皂苷素（靶向無(wú)髓纖維），發(fā)現(xiàn)僅有有髓纖維退變能顯著誘導(dǎo)Ccn1表達(dá)，且這一反應(yīng)早于小膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)節(jié)的形成。進(jìn)一步在多種脫髓鞘疾病模型中驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，在溶血卵磷脂誘導(dǎo)的小鼠局灶性脫髓鞘損傷中，Ccn1?星形膠質(zhì)細(xì)胞從第3天起出現(xiàn)在病灶區(qū)并持續(xù)至25天以上，且與WDM樣小膠質(zhì)細(xì)胞緊密共定位；在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）小鼠中，Ccn1?星形膠質(zhì)細(xì)胞隨疾病進(jìn)展逐漸增多，集中于炎癥性白質(zhì)病灶周圍；在人類多發(fā)性硬化（MS）和脊髓損傷（SCI）的尸檢組織中，CCN1?星形膠質(zhì)細(xì)胞同樣富集于白質(zhì)病變區(qū)及沃勒變性區(qū)域，而在灰質(zhì)或健康對(duì)照脊髓中罕見(jiàn)。綜上，星形膠質(zhì)細(xì)胞Ccn1表達(dá)是一種進(jìn)化保守的白質(zhì)損傷應(yīng)答機(jī)制，特異性由髓鞘退變觸發(fā)并在多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中調(diào)控碎片清除型小膠質(zhì)細(xì)胞的功能，凸顯其在白質(zhì)修復(fù)中的核心地位。

本研究揭示LRAs在中樞損傷后形成時(shí)空特異的反應(yīng)性狀態(tài)，主導(dǎo)白質(zhì)修復(fù)與炎癥調(diào)控，為靶向星形膠質(zhì)細(xì)胞治療神經(jīng)損傷和脫髓鞘疾病提供新思路。

文章來(lái)源

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09887-y

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