膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 (Glioblastoma, GBM) 是膠質(zhì)瘤中極具侵襲性的一種亞型，因其極差的預(yù)后和對(duì)化療藥物的嚴(yán)重耐藥性而對(duì)患者構(gòu)成嚴(yán)重危害 。 因此，深入解析 GBM 的耐藥機(jī)制并尋找有效的 治療 策略，是臨床上面臨的緊迫挑戰(zhàn) 。 盡管 細(xì)胞 程序性壞死 （壞死性凋亡）被認(rèn)為與 GBM 進(jìn)展有關(guān)，但其在 GBM 中的功能 機(jī)制 和生物學(xué)意義仍未完全闡明 。

近日，復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李繼喜教授團(tuán)隊(duì)在Cell Death & Disease雜志在線發(fā)表了題為Necroptotic signaling orchestrates glioblastoma malignancy and potentiates temozolomide response的研究論文。本研究通過TCGA等大型數(shù)據(jù)庫的生物信息學(xué)分析，結(jié)合收集的臨床膠質(zhì)瘤樣本進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)程序性壞死通路中關(guān)鍵蛋白RIPK1和MLKL的表達(dá)水平在高級(jí)別膠質(zhì)瘤中顯著升高，且與IDH野生型、1p/19q非共缺失等不良分子亞型密切相關(guān)，是預(yù)測(cè)患者不良預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子，首次確立了程序性壞死與膠質(zhì)瘤惡性程度的強(qiáng)關(guān)聯(lián)。

本研究通過實(shí)驗(yàn)證明了 RIPK1 可以 驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲 ； 遺傳學(xué)敲除 RIPK1 可誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，并在皮下異種移植模型中抑制腫瘤生長(zhǎng) 。 值得注意的是， RIPK1 的這一促癌功能獨(dú)立于其經(jīng)典的程序性壞死激酶活性 ， 其激酶抑制劑并不能限制 GBM 細(xì)胞擴(kuò)增。基于此， 本研究 創(chuàng)新性地提出聯(lián)合治療新策略 ，發(fā)現(xiàn) 能夠誘導(dǎo) 程序性壞死 的 化合物 ZZW115 和 香茅醇，與一線化療藥物替莫唑胺 (Temozolomide , TMZ) 表現(xiàn)出顯著的協(xié)同效應(yīng) ， 可在小鼠原位膠質(zhì)瘤模型中增強(qiáng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞死亡并提高腫瘤清除率。 該研究不僅 確立了 RIPK1 是膠質(zhì)瘤惡性進(jìn)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子，并強(qiáng)調(diào)了激活 程序性壞死 以增強(qiáng) TMZ 療效 的 治療潛力。

圖 1. RIPK1 驅(qū)動(dòng)膠質(zhì)瘤惡性進(jìn)展機(jī)制模式圖

綜合 本研究 ，我們 確認(rèn)了 RIPK1 與 MLKL 是膠質(zhì)瘤進(jìn)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子和預(yù)后生物標(biāo)志物。它們通過不依賴激酶活性的方式調(diào)控細(xì)胞周期并介導(dǎo)侵襲，從而促進(jìn)了膠質(zhì)瘤的惡性進(jìn)展及治療抵抗。因此，靶向壞死性凋亡通路可能為治療這一毀滅性疾病開辟新途徑，并為未來的治療 策略奠定基礎(chǔ)。

復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李媛媛博士、博士生邱雨欣和高文青博士為本文共同一作，李繼喜教授、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院蘇志鵬主任和 海軍軍醫(yī)大學(xué) 長(zhǎng)征醫(yī)院 侯立軍 教授為論文 共同 通訊作者。 澳大利亞昆士蘭科技大學(xué) Adi Idris 教授對(duì)本項(xiàng)工作給予了大力支持。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41419-025-08377-3

制版人：十一

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