前列腺癌作為全球男性第二大常見惡性腫瘤，常表現(xiàn)為治療抵抗和高復發(fā)風險【1, 2】。其免疫學“冷”表型以免疫浸潤極少和抑制性微環(huán)境為特征，構(gòu)成了主要的治療挑戰(zhàn)【3】。盡管免疫治療在以肺癌、食管癌、結(jié)直腸癌等為代表的多種實體腫瘤中已經(jīng)取得顯著臨床緩解率及獲益，但在前列腺癌等免疫“冷”腫瘤中療效甚微。破解“冷”腫瘤的免疫逃逸機制，發(fā)展激活免疫“冷”腫瘤、增強免疫殺傷的策略是腫瘤免疫治療領域的關(guān)鍵問題。

2025年12月22日，軍事科學院軍事醫(yī)學研究院孫強研究員團隊和首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院黃紅艷主任團隊合作，在PNAS發(fā)表了題為A PSAT1 buff of YBX1 transcriptionally sustains HLA-E-mediated evasion of NK immunity的研究論文。首次報道了鑒定得到磷酸絲氨酸轉(zhuǎn)氨酶1（PSAT1）驅(qū)動的正反饋環(huán)路促使前列腺癌細胞逃避NK細胞免疫監(jiān)視的核心機制，為免疫冷腫瘤的NK細胞免疫治療提供了的一系列分子靶點和全新的干預策略。

在這項研究中，研究團隊以前列腺癌為研究模型，通過分析TCGA等臨床數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，PSAT1在前列腺癌組織中顯著高表達并與患者不良預后密切相關(guān)，同時其表達水平與腫瘤微環(huán)境中關(guān)鍵免疫效應細胞（尤其是NK細胞）的浸潤呈顯著負相關(guān)?；谶@一發(fā)現(xiàn)，推測PSAT1可能在調(diào)控腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并圍繞其在免疫冷腫瘤中的功能機制展開深入探索。機制解析表明，PSAT1通過微管親和力調(diào)節(jié)激酶2（MARK2）增強Y盒結(jié)合蛋白1（YBX1）的磷酸化修飾，促使YBX1入核后反過來上調(diào)PSAT1的轉(zhuǎn)錄表達，形成一個穩(wěn)定的正反饋環(huán)路。這與以往認為PSAT1主要通過細胞自主性機制促進增殖的觀點不同【6】，揭示了一種非自主性新機制。更重要的是，入核后的YBX1能夠轉(zhuǎn)錄激活人類白細胞抗原E（HLA-E）的表達。HLA-E作為NK細胞的抑制性配體，通過與NK細胞表面的CD94-NKG2A受體結(jié)合，啟動抑制信號，從而直接使NK細胞功能失活，阻斷其對前列腺癌細胞的殺傷作用【7, 8】。這一過程中，PSAT1環(huán)路如同“分子緩沖器”，持續(xù)維持YBX1/HLA-E的高表達，成為前列腺癌細胞逃避免疫攻擊的“保護傘”。該軸心代表了一種與經(jīng)典的細胞因子誘導的IFN-γ-JAK-STAT1軸不同的、腫瘤內(nèi)在的、與代謝相關(guān)的HLA-E組成性表達途徑【9】，這可能是前列腺癌等“冷”腫瘤持續(xù)免疫抑制表型的基礎【10】。

PSAT1通過調(diào)控YBX1轉(zhuǎn)錄維持HLA-E介導的NK細胞免疫逃逸的工作模式圖

為驗證該機制的臨床轉(zhuǎn)化潛力，研究團隊開展了體外和體內(nèi)實驗：靶向敲除或抑制PSAT1后，前列腺癌細胞的免疫逃逸能力顯著減弱，NK細胞對腫瘤細胞的殺傷效率大幅提升，腫瘤生長也得到了有效抑制。PSAT1敲低與NK細胞輸注協(xié)同抑制腫瘤生長的效果，凸顯了阻斷這一免疫逃逸途徑的治療潛力。

該研究首次揭示了PSAT1作為YBX1的“分子緩沖器”，通過代謝-免疫調(diào)控軸驅(qū)動腫瘤免疫逃逸的非經(jīng)典功能；為免疫“冷”腫瘤的治療開辟了新方向：通過靶向PSAT1-YBX1-HLA-E通路，有望將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為對NK細胞免疫治療敏感的“熱”腫瘤。初步數(shù)據(jù)顯示，該軸心在肺癌和膠質(zhì)瘤等其他HLA-E高表達的惡性腫瘤中也可能存在，表明其具有更廣泛的治療潛力，值得進一步的臨床研究。

本論文的第一作者為首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院和軍事科學院軍事醫(yī)學研究院聯(lián)合培養(yǎng)的張揚易、任禾住院醫(yī)師、馬朝兵科研助理以及空軍軍醫(yī)大學實驗動物中心師長宏教授。首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院黃紅艷主任和軍事科學院軍事醫(yī)學研究院孫強研究員為該論文的共同通訊作者。

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2505658122

制版人： 十一

參考文獻

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3. S. L. Topalian et al., Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer.N Engl J Med366, 2443-2454 (2012).

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6. S. Gao et al., PSAT1 is regulated by ATF4 and enhances cell proliferation via the GSK3beta/beta-catenin/cyclin D1 signaling pathway in ER-negative breast cancer.J Exp Clin Cancer Res36, 179 (2017).

7. X. Liu et al., Immune checkpoint HLA-E:CD94-NKG2A mediates evasion of circulating tumor cells from NK cell surveillance.Cancer Cell41, 272-287 e279 (2023).

8. Y. Yang et al., PSAT1 regulates cyclin D1 degradation and sustains proliferation of non-small cell lung cancer cells.Int J Cancer136, E39-50 (2015).

9. J. G. Fisher et al., XPO1 inhibition sensitises CLL cells to NK cell mediated cytotoxicity and overcomes HLA-E expression.Leukemia37, 2036-2049 (2023).

10. D. Liu, L. Wang, Y. Guo, Advances in and prospects of immunotherapy for prostate cancer.Cancer Lett601, 217155 (2024).

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