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導讀

近日，北京大學賈彥興課題組開發(fā)了一種銠催化的不對稱多米諾環(huán)化反應，能夠快速構建高張力橋連三環(huán)[6.2.1.01,6]骨架單元，結合脫保護基/逆aldol/分子內(nèi)Mannich串聯(lián)反應、非對映選擇性分子內(nèi)Diels?Alder環(huán)加成反應、銠催化環(huán)丙烷化和酸促環(huán)丙烷開環(huán)反應，以簡潔高效的方式完成了homonapelline型C20-二萜生物堿acoapetaludine A的首次全合成。相關研究成果于近期在線發(fā)表于《美國化學會志》雜志上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.5c18189）。

圖1：Homonapelline型C20-二萜生物堿acoapetaludine A首次全合成

二萜生物堿是一大類結構復雜的天然產(chǎn)物，主要分離自烏頭屬（Aconitum）、飛燕草屬（Consolidum）、翠雀屬（Delphinium）以及繡線菊屬（Spiraea）植物，其中許多被廣泛應用于傳統(tǒng)中藥，治療疼痛和心血管疾病。C20-二萜生物堿作為二萜生物堿家族中的一個亞類，以其結構多樣性而聞名，涵蓋9個主要類別和38種亞型。Acoapetaludine A （1），是由昆明植物所郝小江/張于團隊，從烏頭屬植物Aconitum apetalum中分離鑒別的homonapelline型C20-二萜生物堿（Phytochemistry2019, 167, 112111），具有復雜的6/6/6/5/6/5/6七環(huán)籠狀骨架，包括11個立體中心其中3個為全碳季碳立體中心。相較于napelline型C20-二萜生物堿，acoapetaludine A具有一個額外的六元醚環(huán)（G環(huán)），極具合成挑戰(zhàn)性，目前尚未有全合成報道（圖2）。

作者抓住napelline型和homonapelline型二萜生物堿中都具有三環(huán)[6.2.1.01,6]橋環(huán)骨架單元的結構特征，計劃設計一種級聯(lián)反應，快速構建該共同核心骨架，并在此基礎上實現(xiàn)相關天然產(chǎn)物的簡潔合成。在逆合成分析中，目標分子1可由中間體2通過環(huán)丙烷化及選擇性開環(huán)反應獲得。中間體2通過分子內(nèi)Diels?Alder環(huán)加成反應可逆推到不飽和酮化合物3?；衔?則可以由四環(huán)中間體4通過簡單官能團轉(zhuǎn)化得到。中間體4可通過化合物5經(jīng)歷脫保護基/逆aldol/分子內(nèi)Mannich串聯(lián)反應生成。而化合物5則來源于核心三環(huán)[6.2.1.01,6]橋環(huán)骨架單元化合物6。在此階段，具有核心骨架的橋連三環(huán)酮6，可由二酮化合物7通過關鍵的銠催化多米諾環(huán)化反應來構建?；衔?則可通過商業(yè)可得的1,3-環(huán)己二酮簡單制備（圖2）。

圖2：部分類型C20-二萜生物堿以及acoapetaludine A的逆合成分析

作者以化合物7a為模版底物，首先研究了關鍵的銠催化不對稱多米諾環(huán)化反應，發(fā)現(xiàn)以手性雙環(huán)[2.2.2]橋環(huán)二烯為配體，[Rh(C2H4)2Cl]2為前催化劑，在室溫的條件下即可高效合成三環(huán)[6.2.1.01,6]橋環(huán)化合物6a（80%產(chǎn)率，99% ee值）。作者接著對該反應的底物范圍進行了探索，發(fā)現(xiàn)在最優(yōu)條件下，多種不同官能團和環(huán)系的1,3-二酮均可一步轉(zhuǎn)化為高張力的橋連三環(huán)骨架化合物，包括三環(huán)[6.2.1.01,6]橋環(huán)和三環(huán)[7.2.1.01,7]橋環(huán)。全合成所需的核心骨架產(chǎn)物6g也可通過該反應快速合成。（圖3）

圖3：銠催化不對稱多米諾環(huán)化反應條件優(yōu)化和底物范圍探索

成功運用銠催化不對稱多米諾環(huán)化反應合成三環(huán)[6.2.1.01,6]骨架單元之后，作者隨即將該策略用于acoapetaludine A的全合成之中。首先是手性環(huán)化前體7g的合成，從商業(yè)可得的1,3-環(huán)己二酮出發(fā)，經(jīng)過烷基化、Trost不對稱烯丙基烷基化以兩步73%收率，75% ee得到環(huán)化前體7g，再通過重結晶操作即可得到光學純化合物7g（>99% ee），其絕對構型由X-射線單晶衍射進行確證。7g通過關鍵的銠催化不對稱多米諾環(huán)化反應，以91%的高收率得到三環(huán)化合物6g。6g經(jīng)立體選擇性還原、叔醇選擇性消除、MOM保護仲醇羥基、三取代烯烴的硼氫化氧化、IBX氧化、Wittg反應得烯醇醚/水解成醛、甲基化、還原胺化/N-三氟乙?；⑺娜〈N氧化裂解/芐基氧化成苯甲?；罱K得到關環(huán)前體5。化合物5在堿性條件下，發(fā)生脫保護基/逆aldol/分子內(nèi)Mannich串聯(lián)反應，構建哌啶環(huán)，得到四環(huán)化物4。值得注意的是，作者還探索了通過還原胺化、SN2取代等方法來構建哌啶環(huán)，但都未成功，詳見SI, Scheme S2。

圖4：中間體4的不對稱合成

從中間體4出發(fā)，經(jīng)烯醇三氟甲磺酸酯化、氧化酰胺化、脫MOM、Stille偶聯(lián)、O-烷基化，得到不飽和酮3。3在AlCl3催化下發(fā)生高endo選擇性分子內(nèi)Diels?Alder環(huán)加成反應，一步構建C環(huán)和G環(huán)，得到甲基酮2。2經(jīng)三氟乙?；?重氮化、銠催化環(huán)丙烷化、酸促進環(huán)丙烷區(qū)域選擇性開環(huán)，成功構建D環(huán)，并引入C12位的氧化態(tài)，得到化合物27。高區(qū)域選擇性開環(huán)可歸因于化學鍵強度的差異，化合物26單晶衍射結果表明，C12–C16鍵的鍵長（1.556 ?）略大于C13–C16鍵的鍵長（1.528 ?），從而導致C12–C16鍵的優(yōu)先斷裂。27經(jīng)亞甲基化、立體選擇性還原酮羰基/酰胺還原，得到二醇29。從化合物29合成目標分子最直接的途徑是選擇性氧化C12位的羥基，為實現(xiàn)這一轉(zhuǎn)化，必須解決兩大主要挑戰(zhàn)：首先，分子中未保護的氨基對氧化劑敏感；其次，眾所周知，烯丙醇相較于普通醇類更易被氧化。通過對分子模型的分析表明，C12位醇羥基的空間位阻小于C15位烯丙醇羥基。此外，作者先前的研究發(fā)現(xiàn)，利用Mukaiyama開發(fā)的N-叔丁基苯亞磺酰亞胺酰氯（30）可實現(xiàn)位阻較小醇羥基的選擇性氧化（CCS Chem.2025, 7, 375–380）。令人高興的是，使用N-叔丁基苯亞磺酰亞胺酰氯（30）對二醇29進行氧化可順利得到acoapetaludine A (1)和其C11差向異構體11-epi-acoapetaludine A (31)。Acoapetaludine A（1）的絕對構型可通過其氧化產(chǎn)物32的X-射線單晶衍射分析加以確定。

圖5：Acoapetaludine A的全合成

總結

賈彥興課題組開發(fā)了一種高效的構環(huán)策略，從2,2-二取代的1,3-環(huán)二酮類化合物出發(fā)，通過銠催化不對稱多米諾環(huán)化反應快速構建高張力多官能團化的橋連三環(huán)骨架，組裝出一系列結構多樣的三環(huán)[6.2.1.01,6]十一烷和三環(huán)[7.2.1.01,7]十二烷橋環(huán)化合物。這些橋連三環(huán)分子可作為homonapelline型C20-二萜生物堿的核心骨架，隨后結合脫保護基/逆aldol/分子內(nèi)Mannich串聯(lián)反應、非對映選擇性分子內(nèi)Diels?Alder環(huán)加成反應、銠催化環(huán)丙烷化和酸促環(huán)丙烷開環(huán)反應，最終實現(xiàn)了C20-二萜生物堿acoapetaludine A (1)的首次全合成。本文所發(fā)展的策略為合成一系列具有相同核心骨架的天然產(chǎn)物提供了可行途徑，并為設計合成類似結構生物活性分子提供了新思路。

北京大學藥學院2023級博士生張宇為該論文第一作者，賈彥興教授為該論文通訊作者，該工作得到了國家自然科學基金的資助。