疼痛是人類最普遍的痛苦體驗之一，非阿片類鎮(zhèn)痛藥的研發(fā)一直是生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點。其中，瞬時受體電位香草酸亞型1（Transient Receptor Potential Vanilloid 1,TRPV1）作為公認的“黃金靶點”【1】， 可被熱、酸、辣椒素等多種傷害性刺激激活，廣泛分布于外周感覺神經(jīng)元，其調(diào)控機制的解析對鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)具有關(guān)鍵指導(dǎo)意義。然而，靶向TRPV1的鎮(zhèn)痛劑的臨床轉(zhuǎn)化之路卻布滿荊棘。21世紀(jì)初，安進（Amgen）、默克（Merck）等公司開發(fā)的TRPV1拮抗劑在進入臨床一期或二期實驗時，均觀察到了嚴(yán)重的副作用—— 體溫異常升高（Hyperthermia） 【 2 】 。部分受試者的體溫甚至飆升至40℃左右。由于無法將鎮(zhèn)痛作用與致熱副作用 完全 分離，大量候選藥物被迫終止研發(fā) ， 極大阻礙了TRPV1靶向藥物的產(chǎn)業(yè)化進程。

中國藥科大學(xué)/蘭州大學(xué)于燁教授團隊于2024年3月在

Neuron

2025年12月26 日，來自中國藥科大學(xué)/ 蘭州大學(xué) 的 于燁 教授團隊 、 中國藥科大學(xué)的 肖易倍 教授團隊 、和來自浙江大學(xué)的 楊帆 教授 團隊 合作 在 Cell Reports 上發(fā)表了題為 Structures of TRPV1 bound by hyperthermia-inducing analgesics 的研究論文，首次揭示了致熱型拮抗劑誘導(dǎo)的TRPV1偏好性構(gòu)象。這一發(fā)現(xiàn)不僅在基礎(chǔ)科學(xué)層面闡明了離子通道的非對稱性變構(gòu)機制，更為開發(fā)“鎮(zhèn)痛不致熱”的新一代非阿片類鎮(zhèn)痛藥指明了方向。研究團隊采用冷凍電鏡（Cryo-EM）單顆粒分析技術(shù)，解析了大鼠TRPV1（rTRPV1）與AMG517、AMG9810（高效鎮(zhèn)痛但具有強烈致熱效應(yīng)），以及SB366791（不致熱）復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu)，揭示了這些具有截然不同致熱效應(yīng)的TRPV1鎮(zhèn)痛劑在香草素結(jié)合口袋中的結(jié)合模式與關(guān)鍵位點。

盡管這些小分子都結(jié)合在位于S3和S4螺旋之間的經(jīng)典的香草素口袋中，但其 結(jié)合深度的差異 和 相互作用 殘基 引人注目 。 致熱型拮抗劑AMG 517像一枚楔子，深深地嵌入口袋的底部。其分子中的氟代基團和酰胺鍵與TRPV1的R557、Y511等殘基形成了穩(wěn)定的相互作用網(wǎng)。相比之下，非致熱型拮抗劑SB366791則結(jié)合得相對較“淺”。

圖一 rTRPV1-AMG517/SB366791復(fù)合物結(jié)構(gòu)

更重要的是， 致熱型拮抗劑并非簡單地“關(guān)閉”通道，而是將其誘導(dǎo)至一種特殊的“偏好性構(gòu)象”（Biased c onformation）。 對比Apo（無配體狀態(tài)）或SB366791結(jié)合的TRPV1結(jié)構(gòu)， AMG 517結(jié)合后，通過 吸引S4-S5 linker 并引發(fā)相鄰殘基的協(xié)同位移， 促使TRP-box及相連的S6 helix向配體方向移動 。在傳統(tǒng)的拮抗?fàn)顟B(tài)下，S6門控應(yīng)該是緊閉的，足以阻斷所有離子流。但在AMG 517的結(jié)構(gòu)中，研究人員觀察到 S6螺旋在I679殘基位置發(fā)生了部分擴張 。雖然這個尺寸仍然不足以讓帶水化殼的陽離子（如鈉、鈣離子）順暢通過，但這種“似關(guān)非關(guān)、似開非開”的狀態(tài)， 可能是 導(dǎo)致體溫失調(diào)的關(guān)鍵。此外 ， 在AMG517結(jié)合狀態(tài)下， 外圍的S1-S4 bundle會發(fā)生輕微旋轉(zhuǎn)并向外側(cè)移動 ，遠離孔道擴張。這種S1-S4 bundle的外部擴張或為S5和S6 helix的外移提供空間，相互適應(yīng)，表明這些結(jié)構(gòu)域之間存在協(xié)調(diào)有序的構(gòu)象變化。這些由致熱拮抗劑AMG517和AMG9810特異性引發(fā)的結(jié)構(gòu)改變，很可能構(gòu)成了人類與實驗動物病理性 體溫 升高的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

圖二 AMG517-rTRPV1復(fù)合物結(jié)構(gòu)的全局構(gòu)象變化

綜上，本研究深入揭示了致熱鎮(zhèn)痛劑與rTRPV1之間的相互作用，將關(guān)鍵構(gòu)象變化與嚙齒類哺乳動物核心體溫調(diào)節(jié)聯(lián)系起來。一方面，這項研究是 離子通道變構(gòu)理論的突破。 本研究證明，拮抗劑可以通過誘導(dǎo)特定的偏好性構(gòu)象，實現(xiàn)功能的分離（Dissociation of functions）。這為離子通道的“偏好性激動/拮抗”（Biased agonism/antagonism）提供了最直觀的結(jié)構(gòu)證據(jù)。另一方面，基于此有望解決 相關(guān)藥物研發(fā)的臨床痛點 。既然我們已經(jīng)“看到”了那個會導(dǎo)致發(fā)熱的壞構(gòu)象，那么在未來的藥物篩選中，我們就可以利用高通量篩選或計算機輔助藥物設(shè)計（CADD），刻意規(guī)避那些會引起S1-S4偏轉(zhuǎn)和S6部分擴張的分子。目前，全球仍有數(shù)以億計的慢性疼痛患者依賴于副作用巨大的阿片類藥物。TRPV1新一代“非致熱”拮抗劑的研發(fā)，有望徹底改變這一現(xiàn)狀，為廣大患者提供更安全、高效的鎮(zhèn)痛選擇。

圖三 致熱拮抗劑引起全局構(gòu)象變化的機制圖

中國藥科大學(xué)碩士生高宇豪、博士生黃毅哲、博士后李兆星、浙江大學(xué)博士 后 陳曉瑩為本文的主要貢獻者 ， 中國藥科大學(xué)/ 蘭州大學(xué) 的 于燁、 中國藥科大學(xué)的 肖易倍 、浙江大學(xué)的 楊帆 教授為并列通訊作者，中國藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院為第一單位 。此外，中國藥科大學(xué)碩士生邵長艷、劉彬、博士生李瀚文、楊凡等也做出了貢獻。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124725015372

制版人： 十一

參考文獻

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2. Gavva, N.R., Treanor, J.J., Garami, A., Fang, L., Surapaneni, S., Akrami, A., Alvarez, F., Bak, A., Darling, M., Gore, A., et al. (2008). Pharmacological blockade of the vanilloid receptor TRPV1 elicits marked hyperthermia in humans.Pain136, 202-210. 10.1016/j.pain.2008.01.024.

3. Huang, Y.Z., Ma, J.X., Bian, Y.J., Bai, Q.R., Gao, Y.H., Di, S.K., Lei, Y.T., Yang, H., Yang, X.N., Shao, C.Y., et al. (2024). TRPV1 analgesics disturb core body temperature via a biased allosteric mechanism involving conformations distinct from that for nociception.Neuron112, 1815-1831.e1814. 10.1016/j.neuron.2024.02.016.

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