帕金森病是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，與遺傳和環(huán)境因素的共同作用有關(guān)。流行病學(xué)研究已將幽門螺桿菌（Helicobacter pylori, H. pylori）感染與帕金森病風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系起來，但這種關(guān)聯(lián)背后的機(jī)制尚不清楚。

2025年12月22日，范安德爾研究所Michael X. Henderson在Journal of Neuroinflammation發(fā)表：Helicobacter pylori infection and α-synuclein pathology drive parallel neurodegenerative pathways in the substantia nigra，揭示了幽門螺桿菌感染與α-突觸核蛋白病理在黑質(zhì)中驅(qū)動(dòng)平行的神經(jīng)退行性通路。

本研究發(fā)現(xiàn)，慢性幽門螺桿菌感染可引發(fā)持續(xù)的腸道和全身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致輕度腦部炎癥及多巴胺能神經(jīng)元丟失，這一過程獨(dú)立于α-突觸核蛋白病理；根除感染可緩解上述神經(jīng)退行性改變。在已存在α-突觸核蛋白“種子”的小鼠模型中，感染并未進(jìn)一步加重病理或神經(jīng)元損失。結(jié)果表明，幽門螺桿菌可通過非α-突觸核蛋白依賴的炎癥機(jī)制增加帕金森病風(fēng)險(xiǎn)，為病原體影響神經(jīng)退行性疾病的機(jī)制提供了新見解。

圖一 幽門螺桿菌感染可導(dǎo)致持續(xù)性感染，但可通過三聯(lián)療法根除

為探究慢性幽門螺桿菌（H. pylori）感染對(duì)帕金森病相關(guān)表型的影響，作者在小鼠3月齡時(shí)分別給予致病性PMSS1菌株或?qū)φ仗幚聿⒆屍渥匀焕匣?月齡；另設(shè)一組在感染1個(gè)月后接受三聯(lián)療法根除感染。

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結(jié)果：

PMSS1可在胃部長期定植，而治療組細(xì)菌被有效清除。作者假設(shè)H. pylori可能誘導(dǎo)α-突觸核蛋白聚集從而增加帕金森病風(fēng)險(xiǎn)。然而，在持續(xù)感染9個(gè)月的小鼠全腦（包括早期受累的迷走神經(jīng)背核DMX）中，未檢測到磷酸化α-突觸核蛋白（pS129）聚集體，而陽性對(duì)照（注射α-突觸核蛋白預(yù)形成纖維的小鼠）則明顯存在聚集。這表明H. pylori感染并不直接引發(fā)α-突觸核蛋白病理。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，感染小鼠胃部CD3? T細(xì)胞顯著浸潤，提示存在持續(xù)的局部免疫反應(yīng)。結(jié)合既往證據(jù)，作者認(rèn)為H. pylori可能通過慢性炎癥，而非α-突觸核蛋白聚集介導(dǎo)神經(jīng)退行性變，從而增加帕金森病風(fēng)險(xiǎn)。

圖二 幽門螺桿菌感染引發(fā)局部炎癥并導(dǎo)致全身性干擾素-γ水平升高

帕金森病患者腦脊液和血漿中多種促炎細(xì)胞因子（如TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6）水平升高，而這些因子在幽門螺桿菌感染者體內(nèi)也常升高。為探究感染是否誘發(fā)類似帕金森病的炎癥反應(yīng)，作者通過多重檢測分析了胃組織、血漿和脊髓中包括IFN-γ、TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-12p70和KC/GRO等因子的水平。

結(jié)果：

幽門螺桿菌感染小鼠胃部多種細(xì)胞因子（IFN-γ、TNF-α、IL-1β、IL-2、KC/GRO）顯著升高，三聯(lián)療法可逆轉(zhuǎn)該效應(yīng)；血漿中僅IFN-γ和KC/GRO升高（部分批次存在差異），其余因子多接近或低于檢測限；脊髓中無論蛋白還是mRNA水平（包括IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-17a、TNF-α）均無顯著變化。綜上，幽門螺桿菌感染引發(fā)胃部長期T細(xì)胞浸潤和局部促炎反應(yīng)，其中IFN-γ可進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，其血漿升高程度與帕金森病患者相似，提示感染可能通過外周炎癥間接影響神經(jīng)退行風(fēng)險(xiǎn)。

圖三 幽門螺桿菌感染可導(dǎo)致黑質(zhì)中星形膠質(zhì)細(xì)胞活化和輕度神經(jīng)退行性變

先前研究表明，IFN-γ在MPTP或魚藤酮模型中可促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元死亡且該過程依賴小膠質(zhì)細(xì)胞。鑒于幽門螺桿菌感染小鼠血漿IFN-γ升高，作者進(jìn)一步檢測其黑質(zhì)是否存在膠質(zhì)激活和神經(jīng)元丟失。

結(jié)果：

免疫染色顯示，感染9個(gè)月后，小鼠黑質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物GFAP陽性區(qū)域顯著增加，但小膠質(zhì)細(xì)胞（Iba1?）數(shù)量或形態(tài)無變化；值得注意的是，即使根除感染后，GFAP升高仍持續(xù)存在。TH染色顯示，持續(xù)感染小鼠黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元輕度減少，而接受三聯(lián)療法清除細(xì)菌的小鼠則未見神經(jīng)元丟失。為排除TH表達(dá)下調(diào)而非真正神經(jīng)元死亡的可能，作者進(jìn)一步用神經(jīng)元標(biāo)志物HuC/HuD染色，結(jié)果一致：僅持續(xù)感染組出現(xiàn)神經(jīng)元數(shù)量下降，治療組無此現(xiàn)象。由于該模型不伴α-突觸核蛋白病理，提示神經(jīng)元丟失為非α-突觸核蛋白依賴性?？紤]到IFN-γ可激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞且帕金森病患者黑質(zhì)常有T細(xì)胞浸潤，作者檢測了CD3? T細(xì)胞。結(jié)果顯示T細(xì)胞整體稀疏，在9個(gè)月感染組與對(duì)照組間無顯著差異；但在治療隊(duì)列中，感染小鼠T細(xì)胞浸潤明顯高于對(duì)照且三聯(lián)療法可逆轉(zhuǎn)該效應(yīng)。

圖四 幽門螺桿菌感染不促進(jìn)α-突觸核蛋白在PFF模型中的傳播

為評(píng)估幽門螺桿菌感染是否加劇α-突觸核蛋白病的傳播，作者在1132個(gè)腦區(qū)對(duì)pS129 α-突觸核蛋白病理進(jìn)行了全腦定量分析。

結(jié)果：

無論是否感染幽門螺桿菌，注射PFFs的小鼠均在3個(gè)月時(shí)出現(xiàn)典型病理分布（如皮層、杏仁核、黑質(zhì)等與紋狀體相連區(qū)域），6個(gè)月時(shí)病理范圍進(jìn)一步擴(kuò)展，但感染組與對(duì)照組之間無顯著差異。表明幽門螺桿菌感染并不加速α-突觸核蛋白病的進(jìn)展。作者的研究結(jié)果進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了腸-腦軸在帕金森病發(fā)病機(jī)制中的重要性，其中腸道微生物群和全身性炎癥可能共同營造出有利于神經(jīng)退行性變發(fā)生的環(huán)境。

該研究揭示幽門螺桿菌感染與α-突觸核蛋白病理通過獨(dú)立且平行的機(jī)制導(dǎo)致黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元退行，前者依賴慢性外周炎癥（如IFN-γ升高和星形膠質(zhì)激活），后者依賴蛋白聚集。這一發(fā)現(xiàn)拓展了對(duì)帕金森病多因素致病機(jī)制的理解，提示針對(duì)感染或炎癥的干預(yù)可能在不涉及α-突觸核蛋白病理的患者亞群中具有治療潛力。

文章來源

https://doi.org/10.1186/s12974-025-03596-z

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