埃萬妥單抗聯(lián)合方案實現(xiàn)多重突破，成為EGFR突變NSCLC患者一線治療全新選擇。

肺癌仍是全球癌癥相關死亡的主要原因，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占病例總數(shù)的85%以上[1]。EGFR突變作為NSCLC最常見的驅(qū)動基因之一，EGFR-TKI的問世引領NSCLC治療進入精準治療時代[1]。目前，第三代EGFR-TKI成為EGFR突變晚期NSCLC一線治療的標準方案 ，然而，仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括耐藥問題、腦轉(zhuǎn)移以及伴有肝轉(zhuǎn)移或TP53共突變等高危因素的患者預后較差等[2-4]。為此，研究者們正致力于探索新的治療策略，以延緩耐藥、進一步延長生存期，其中聯(lián)合治療策略成為重要方向。

生存獲益顯著：總?cè)巳号c亞洲亞組OS優(yōu)勢雙重驗證

埃萬妥單抗精準靶向EGFR與MET，開創(chuàng)了雙通路抑制的治療新模式，其與第三代EGFR-TKI蘭澤替尼聯(lián)合，構(gòu)成全球首個獲批的EGFR-MET雙抗與第三代EGFR-TKI聯(lián)合方案，在多個維度展現(xiàn)出顯著價值。

在生存數(shù)據(jù)方面，MARIPOSA研究最終OS分析顯示，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼組相比奧希替尼組死亡風險顯著降低25%（HR=0.75，P<0.005），中位OS獲益預計超過1年，并且中位OS預計可超過4年[5]。經(jīng)統(tǒng)計模型預測分析，中位OS有望達到57.7個月*[6]。尤為值得關注的是，2025年歐洲腫瘤內(nèi)科學會亞洲年會（ESMO Asia）進一步公布埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼一線治療亞洲患者的OS數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示[7]，亞洲患者HR為0.74，死亡風險降低26%，這一數(shù)據(jù)與總?cè)巳簲?shù)據(jù)高度一致。與奧希替尼組相比，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼組生存獲益優(yōu)勢隨著時間推移持續(xù)擴大，36個月OS率為61% vs 53%，42個月OS率為59% vs 46%?；诮y(tǒng)計學分布假設，預計聯(lián)合治療組可為亞洲患者帶來超過12個月的OS獲益。

高危人群覆蓋：為腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移及伴TP53共突變患者帶來治療新選擇

約55%的NSCLC患者會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[2]，而埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼組在顱內(nèi)疾病控制方面表現(xiàn)突出，其3年顱內(nèi)無進展生存（icPFS）率達36%，是奧希替尼組（18%）的2倍；顱內(nèi)緩解持續(xù)時間（icDoR）也延長至35.7個月，奧希替尼組為29.6個月[5]，可有效控制顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展。2025年ESMO Asia公布的亞洲亞組數(shù)據(jù)進一步驗證了該聯(lián)合方案的顱內(nèi)療效優(yōu)勢。結(jié)果顯示[7]，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼組和奧希替尼組3年顱內(nèi)PFS率為36%和18%，且隨時間推移，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼組的獲益優(yōu)勢不斷擴大。此外，與奧希替尼組相比，中位icDoR為尚未達到 vs 27.4個月，證實埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼在亞洲腦轉(zhuǎn)移患者中同樣具有強效且持久的顱內(nèi)病灶控制能力。

除腦轉(zhuǎn)移外，在TP53共突變、肝轉(zhuǎn)移等其他高危因素患者，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼同樣展現(xiàn)出明確的優(yōu)勢。在肝轉(zhuǎn)移患者中，與奧希替尼相比，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼組患者的中位PFS顯著改善，分別為18.2個月和11.0個月（P=0.017），疾病進展或死亡風險降低42%[8]；在TP53共突變患者中，與奧希替尼相比，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼組患者的中位PFS也顯著改善，分別為18.2個月和12.9個月（P=0.003），疾病進展或死亡風險降低35%[8]。進一步分析顯示，在具有任一高風險特征（包括可檢測到的ctDNA、TP53共突變或肝/腦轉(zhuǎn)移）的患者中，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼患者的中位PFS同樣顯著優(yōu)于奧希替尼組，分別為20.3個月和15.0個月（P=0.004）[8]。這些結(jié)果充分彰顯埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼在高危人群中的治療價值，為這部分難治患者群體開辟了有效的治療新路徑。

優(yōu)化耐藥譜：降低耐藥突變發(fā)生率，延緩耐藥發(fā)生

MARIPOSA研究獲得性耐藥機制分析顯示，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼可以使EGFR依賴性耐藥 發(fā)生率降低大概5倍，將獲得性MET擴增的發(fā)生率降低大概4倍[9]。進一步分析埃萬妥單抗治療持續(xù)時間對耐藥性的影響發(fā)現(xiàn)，在治療≥1個月時無患者出現(xiàn)EGFR C797S突變，在治療≥6個月時98%的患者未出現(xiàn)MET擴增，這表明EGFR/MET通路繼發(fā)性耐藥變異的出現(xiàn)與埃萬妥單抗的用藥時長有關[9]。此外，聯(lián)合治療組的復雜耐藥突變發(fā)生率和突變異質(zhì)性指數(shù)也顯著更低，表明埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼可以有效降低異質(zhì)性，并抑制復雜耐藥的出現(xiàn)[9]。更重要的是，74%的患者在疾病進展后仍能接受二線治療，表明埃萬妥單抗聯(lián)合方 案保留后續(xù)治療的可能性 [5]。

總結(jié)

作為全球首個獲批的EGFR-MET雙抗與第三代EGFR-TKI聯(lián)合方案，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼憑借雙通路抑制優(yōu)勢，不僅在總?cè)巳杭皝喼迊喗M中實現(xiàn)顯著OS獲益，更有效覆蓋腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、TP53共突變等高危人群，同時降低耐藥突變發(fā)生率、延緩耐藥進程，保留后續(xù)治療的可能性 ，成功確立EGFR突變NSCLC一線治療新標準。展望未來，隨著臨床研究的深入拓展， 有望為 肺癌精準聯(lián)合治療帶來更廣闊的發(fā)展空間，持續(xù)助力改善患者預后。

備注：*基于5種統(tǒng)計學模型預測中位OS數(shù)值49.5個月-57.7個月，其中對數(shù)正態(tài)分布模型所得結(jié)果最佳，結(jié)果顯示MARIPOSA方案中位OS預計可達57.7個月，95% CI為53.7-61.8。

參考文獻：

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[4] Paul Stockhammer, et al. Co-Occurring Alterations in Multiple Tumor Suppressor Genes Are Associated With Worse Outcomes in Patients With EGFR-Mutant Lung Cancer[J]. J Thorac Oncol. 2024 Feb;19(2):240-251.

[5] J.C-H. Yang, et al. Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib in first-line (1L) EGFR-mutant (EGFRm) advanced NSCLC: Final overall survival (OS) from the phase III MARIPOSA study. 2025 ELCC. 4O.

[6] Yang JC, et al. MARIPOSA Investigators. Overall Survival with Amivantamab-Lazertinib in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2025 Sep 7. Supplementary Appendix.

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[8] Felip E, et al. Amivantamab plus lazertinib versus osimertinib in first-line EGFR-mutant advanced non-small-cell lung cancer with biomarkers of high-risk disease: a secondary analysis from MARIPOSA. Ann Oncol. 2024 Sep;35(9):805-816.

[9] Hayashi H, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line amivantamab plus lazertinib vs osimertinib:updated analysis from MARIPOSA. 2025 WCLC PT1.03.06.

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