急性胰腺炎是一種常見且可危及生命的炎癥性疾病，傳統(tǒng)上主要與膽結(jié)石和酒精攝入相關(guān)。然而，越來越多的證據(jù)表明，嚴重高甘油三酯血癥也是胰腺炎反復發(fā)作及急性胰腺炎重癥化重要原因。其中，遺傳與代謝因素可能起著關(guān)鍵作用，但具體機制尚不明確，導致臨床上針對此類急性胰腺炎的新藥開發(fā)進展緩慢。

近日，北京大學心血管研究所冼勛德研究團隊在期刊

MedComm

Targeting ApoA5-Associated Hypertriglyceridemia to Ameliorate Acute Pancreatitis: Insights From a Knockout Hamster Model

過去的臨床研究顯示人類APOA5基因缺陷多見于中國人群遺傳性嚴重高甘油三酯血癥急性胰腺炎患者。團隊利用自主構(gòu)建的載脂蛋白A5（ApoA5）基因敲除（Apoa5-/-）金黃倉鼠模型，成功模擬了人類家族性高乳糜微粒血癥的表型。研究發(fā)現(xiàn)，ApoA5缺失導致倉鼠嚴重高甘油三酯血癥，有意思的是小鼠只有輕度的高甘油三酯血癥。該模型由雨蛙素誘導急性胰腺炎，表現(xiàn)出非常顯著加重的急性胰腺炎病理特征，胰腺組織水腫、壞死、炎細胞浸潤增加、細胞凋亡增多，同時多個促炎因子表達上調(diào)，是很穩(wěn)定明確的高甘油三酯血癥急性胰腺炎動物模型。

由于急性胰腺炎是嚴重高甘油三酯血癥臨床上最受關(guān)注的并發(fā)癥，驗證對急性胰腺炎的作用已經(jīng)是FDA審批降甘油三酯新藥的標準化程序。研究團隊此前已發(fā)現(xiàn)通過寒冷暴露或使用β3-腎上腺素能受體激動劑CL316243激活棕色脂肪組織（BAT），可有效糾正Apoa5-/-倉鼠的嚴重高甘油三酯血癥和肝臟脂肪變性。因此通過上述模型，這里進一步證明這種干預(yù)降低血漿甘油三酯后，能顯著改善Apoa5-/-倉鼠高甘油三酯血癥急性胰腺炎的嚴重程度，有顯著的治療作用。

該研究的創(chuàng)新性在于：提出并驗證了 “激活棕色脂肪組織代謝” 作為一種非病毒、低風險的脂質(zhì)調(diào)控策略，能夠改善高甘油三酯血癥急性胰腺炎，為由于遺傳性高甘油三酯血癥而反復發(fā)作的胰腺炎提供了全新的代謝干預(yù)思路。同時倉鼠作為脂代謝和人類接近的實驗動物，又一次在相關(guān)疾病研究中發(fā)揮了重要作用。

本研究提示了在急性胰腺炎患者中進行甘油三酯和遺傳因素監(jiān)測的重要性，并為開發(fā)針對代謝通路的治療策略奠定了理論基礎(chǔ)，為轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究開辟了富有潛力的新方向。

北京大學心血管研究所博士生時斯婧和博士后路凱凱為本文共同第一作者，冼勛德研究員和王宇輝副研究員為本文共同通訊作者，并且得到心血管研究所黃薇副教授和劉國慶教授的悉心指導。感謝血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)全國重點實驗室的支持。

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.70555

制版人：十一

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