阿爾茨海默?。ˋD）不僅和大腦里的“垃圾蛋白”有關(guān)，還和大腦的免疫系統(tǒng)密切相關(guān)。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，一種叫 TREM2 的蛋白就像是大腦免疫細(xì)胞的“開關(guān)”，能幫助清除有害物質(zhì)、保護(hù)神經(jīng)元。人在患病時(shí)，腦脊液中會(huì)有一種可溶性的 TREM2，它的多少能反映大腦免疫系統(tǒng)的活躍程度。

基于此，2025年12月22日，安特衛(wèi)普大學(xué)Arnon Rosenthal研究團(tuán)隊(duì)在Neuron雜志發(fā)表了“The Alzheimer’s disease risk genes MS4A4A and MS4A6A cooperate to negatively regulate TREM2 and microglia states”揭示了阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)基因MS4A4A和MS4A6A協(xié)同作用，負(fù)向調(diào)控TREM2及小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)。

研究人員在巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、非人靈長類動(dòng)物和AD小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，MS4A4A 和 MS4A6A 會(huì)抑制 TREM2 蛋白（包括膜型和可溶性形式）的水平，從而削弱小膠質(zhì)細(xì)胞的存活、吞噬和清理“垃圾”的能力：這些功能對(duì)抵抗阿爾茨海默病至關(guān)重要。MS4A4A 先與 MS4A6A 結(jié)合保護(hù)后者不被降解；而MS4A6A 則會(huì)結(jié)合并“占用”TREM2 的關(guān)鍵搭檔蛋白 DAP12，阻礙其正常工作，間接降低TREM2信號(hào)。因此，這兩個(gè)蛋白像一對(duì)“剎車”，共同抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的保護(hù)作用，可能加速疾病進(jìn)展，也成為了AD潛在的新藥靶點(diǎn)。

圖一 MS4A4A和MS4A6A負(fù)向調(diào)控可溶性TREM2（sTREM2）

作者最初想弄清楚MS4A4A和MS4A6A是否調(diào)控TREM2。他們在人源巨噬細(xì)胞中分別敲除這兩個(gè)基因，發(fā)現(xiàn)：敲除 MS4A6A 只讓自身蛋白消失，不影響 MS4A4A；但敲除 MS4A4A 卻導(dǎo)致 MS4A4A 和 MS4A6A 蛋白同時(shí)減少（mRNA 水平不變），說明MS4A4A在蛋白層面“保護(hù)”MS4A6A不被降解。

雖然兩種敲除都不影響 TREM2 基因的表達(dá)，卻顯著提升了 TREM2 蛋白水平：可溶性 TREM2 增加9-11倍，膜結(jié)合型增加2-3.5倍。在 iPSC 來源的小膠質(zhì)細(xì)胞（大腦中主要表達(dá) TREM2 的細(xì)胞）中，敲除 MS4A4A 同樣升高膜型 TREM2；而用CRISPRa過表達(dá)MS4A4A或MS4A6A則降低 TREM2，結(jié)果正好相反，進(jìn)一步證實(shí)它們是TREM2的“負(fù)調(diào)控因子”。

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為驗(yàn)證急性作用，團(tuán)隊(duì)開發(fā)了靶向 MS4A4A 的抗體。處理人巨噬細(xì)胞后，48 小時(shí)內(nèi)sTREM2 升高超5倍，膜 TREM2 增加 2 倍以上。該抗體還能在小膠質(zhì)細(xì)胞系和更接近真實(shí)大腦環(huán)境的三維腦類器官中提升 sTREM2，說明作用穩(wěn)定可靠。

相比之下，抗 MS4A6A 抗體雖能用于檢測，但因 MS4A6A 主要藏在細(xì)胞內(nèi)部，在未刺激狀態(tài)下難以被抗體觸及，限制了其功能研究。

總之，MS4A4A和MS4A6A共同抑制TREM2蛋白水平，而阻斷 MS4A4A 可快速、有效地提升 TREM2，有望成為AD的新治療策略。

圖二 MS4A4A調(diào)控信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞存活以及毒性物質(zhì)的清除

研究發(fā)現(xiàn)，MS4A4A就像TREM2 信號(hào)的“剎車”：它通過穩(wěn)定 MS4A6A 干擾 TREM2 的搭檔蛋白DAP12，從而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的保護(hù)功能。當(dāng)用抗體（TD1）或基因敲除降低MS4A4A 后，細(xì)胞表面TREM2增多，對(duì)激活信號(hào)更敏感，下游 Syk 通路增強(qiáng)，細(xì)胞存活率和 CSF1 水平上升，即使在AD患者來源的小膠質(zhì)細(xì)胞中也有效。

同時(shí)，這些細(xì)胞吞噬 Aβ、突觸碎片等毒性物質(zhì)的能力顯著提升，溶酶體更大、關(guān)鍵酶 GCase 活性更高，清理能力全面增強(qiáng)。RNA測序也證實(shí)：MS4A4A 過表達(dá)會(huì)削弱吞噬和脂質(zhì)處理相關(guān)基因，而增強(qiáng)DAP12則起相反作用。

簡言之，抑制 MS4A4A 能“松開剎車”讓小膠質(zhì)細(xì)胞更有效地清除腦內(nèi)垃圾、抵抗神經(jīng)退行性疾病。

圖三 靶向MS4A4A增強(qiáng)TREM2信號(hào)并激活小膠質(zhì)細(xì)胞保護(hù)功能

為驗(yàn)證 MS4A4A 是否在體內(nèi)調(diào)控TREM2 和小膠質(zhì)細(xì)胞功能，作者在食蟹猴中測試了抗 MS4A4A 抗體 TD1。猴子接受兩次 TD1 注射（80 mg/kg，間隔一個(gè)月），結(jié)果顯示：TD1 能有效進(jìn)入大腦，在血清和腦脊液中持續(xù)存在并顯著提升可溶性 TREM2 水平，腦組織中總 TREM2 也升高約2倍。

對(duì)皮層小膠質(zhì)細(xì)胞的 RNA 測序和腦脊液蛋白質(zhì)組分析顯示，TD1 激活了與細(xì)胞增殖、遷移、吞噬和溶酶體功能相關(guān)的關(guān)鍵通路且蛋白變化與基因表達(dá)一致。例如，腦脊液中骨橋蛋白和白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑分別升高11倍和10倍以上；海馬中集落刺激因子1受體片段也增加。

體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，TD1 直接促使巨噬細(xì)胞分泌更多這些保護(hù)性因子，并增強(qiáng)吞噬與溶酶體活性。在另一項(xiàng)長期給藥實(shí)驗(yàn)中（50天內(nèi)四次注射），TD1 還顯著提高了皮層小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖（Ki67陽性）和總數(shù)。

這些結(jié)果表明，TD1 在體內(nèi)能有效阻斷 MS4A4A，解除其對(duì) TREM2 的抑制，從而全面激活小膠質(zhì)細(xì)胞的保護(hù)功能，支持 MS4A4A 是調(diào)控腦免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

圖四 抑制MS4A4A增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬功能但未減少Aβ斑塊

為評(píng)估抑制 MS4A4A的功能意義，作者將處理后上調(diào)的基因與AD患者小膠質(zhì)細(xì)胞的單細(xì)胞數(shù)據(jù)比對(duì)，發(fā)現(xiàn)V312誘導(dǎo)的HLA基因特征與人腦中“高吞噬、高核糖體活性”的保護(hù)性小膠質(zhì)亞群高度一致。這一特征也與抗 Aβ 藥物阿杜卡努單抗的作用相似，提示兩者可能激活同一種有益的小膠質(zhì)狀態(tài)。

V312 處理顯著增強(qiáng)了Aβ斑塊周圍小膠質(zhì)細(xì)胞的溶酶體標(biāo)志物 LAMP2 信號(hào)且單細(xì)胞測序顯示多個(gè)溶酶體基因（如 CD68、CTSC、CTSH）上調(diào)，證實(shí)其吞噬和降解能力增強(qiáng)。

然而，在AppNL-G-F小鼠模型中長期使用 V312 雖提升小膠質(zhì)細(xì)胞活性，卻未減少 Aβ 斑塊總量。作者推測，這可能因?yàn)椋篐LA 激活未引發(fā)足夠深入的細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變、治療啟動(dòng)過晚或該模型本身難以清除斑塊。

總之，抑制 MS4A4A 能有效增強(qiáng)人源小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能，但僅靠這一機(jī)制在當(dāng)前方案下尚不足以逆轉(zhuǎn)Aβ病理。

總結(jié)

該研究揭示了AD四個(gè)風(fēng)險(xiǎn)基因（MS4A4A、MS4A6A、TREM2、TYROBP）構(gòu)成的新通路，闡明MS4A4A/MS4A6A通過翻譯后機(jī)制負(fù)調(diào)控TREM2-DAP12信號(hào)，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞功能。作為髓系免疫檢查點(diǎn)，二者是極具潛力的AD治療靶點(diǎn)。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.11.022

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