撰文 | 格格

胃腸道作為一個關(guān)鍵的感覺器官，通過感知營養(yǎng)物質(zhì)、機(jī)械刺激等多種信號，在調(diào)控攝食、血糖穩(wěn)態(tài)和新陳代謝中扮演著核心角色。這一過程主要依賴于腸道上皮中的腸內(nèi)分泌細(xì)胞（EECs）。餐后，EECs被激活并分泌多種激素（如GLP-1、PYY、GIP、CCK），這些激素通過血液循環(huán)和迷走神經(jīng)等途徑將信號傳遞至大腦及其他器官，從而協(xié)調(diào)生理反應(yīng)【1】。基于這些激素的“腸促胰島素療法”已成為治療糖尿病和肥胖的重大成功【2-3】。然而，代謝手術(shù)（如胃旁路術(shù)） 提供了另一種強(qiáng)效模式，其核心假說在于手術(shù)改變了營養(yǎng)物質(zhì)流向，使遠(yuǎn)端腸道EECs被大量激活，導(dǎo)致多種激素出現(xiàn)超生理水平的協(xié)同分泌，這種強(qiáng)大的激素組合被認(rèn)為是手術(shù)取得卓越療效的關(guān)鍵。因此，當(dāng)前研究的一個前沿方向是開發(fā)一種口服療法，以模擬代謝手術(shù)所引發(fā)的這種多激素協(xié)同分泌模式。

近日，來自美國紐約Kallyope公司的Shirly Pinto研究團(tuán)隊在Cell Metabolism雜志發(fā)表題為Gut enteroendocrine cell activation using a combination of GPR119 and GPR40 agonists results in synergistic hormone secretion in mice and humans的研究論文。該研究旨在通過開發(fā)靶向GPR119和GPR40的口服聯(lián)合激動劑，揭示其協(xié)同激活腸道內(nèi)分泌細(xì)胞、模擬代謝手術(shù)效能的新機(jī)制，從而為肥胖和糖尿病提供一種非手術(shù)的創(chuàng)新療法。

研究人員通過對小鼠腸道細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞測序，構(gòu)建了腸內(nèi)分泌細(xì)胞（EECs）的詳細(xì)圖譜。分析發(fā)現(xiàn)，編碼GLP-1、PYY等多種飽腹激素的基因（如 Gcg, Pyy）與兩種靶點受體GPR40（由 Ffar1基因編碼）和GPR119的基因存在共表達(dá)現(xiàn)象，尤其是在回腸和結(jié)腸區(qū)域。這一關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)促使他們提出核心科學(xué)假設(shè)：聯(lián)合使用GPR119和GPR40激動劑，可能會在表達(dá)這兩種受體的EECs上產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，從而引發(fā)更強(qiáng)的激素分泌。為了驗證這一假設(shè)，研究團(tuán)隊使用了兩種經(jīng)過工程化改造、口服生物利用度極低的激動劑K-833（GPR119激動劑）和K-757（GPR40激動劑），在小鼠回腸類器官實驗中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)兩者聯(lián)合使用時，產(chǎn)生了顯著的協(xié)同效應(yīng)，效果遠(yuǎn)超單獨用藥之和。

為了驗證在類器官中觀察到的協(xié)同效應(yīng)是否能在活體動物中重現(xiàn)，研究團(tuán)隊在小鼠體內(nèi)進(jìn)行了測試。實驗結(jié)果不僅證實了協(xié)同效應(yīng)的存在，更揭示了其獨特的時空動態(tài)特征：聯(lián)合用藥引發(fā)了GIP、GLP-1和PYY等多種腸道激素的爆發(fā)式協(xié)同分泌，且這種分泌呈現(xiàn)出與胃腸道解剖分布高度一致的精確時序性——分泌GIP的近端腸道細(xì)胞最先被激活，導(dǎo)致GIP水平在用藥后1小時急劇升高；隨后，廣泛分布于小腸的GLP-1持續(xù)顯著增加；而主要由遠(yuǎn)端腸道分泌的PYY則直到給藥后17-24小時才達(dá)到峰值。這一時序完美模擬了藥物隨消化物在腸道內(nèi)移動并依次激活不同區(qū)段細(xì)胞的過程。更有意義的發(fā)現(xiàn)是，在大鼠模型中測得門靜脈內(nèi)的活性GLP-1濃度高達(dá)體循環(huán)的6倍，這證實了腸道局部存在著遠(yuǎn)超全身循環(huán)的激素“熱點”。這表明，聯(lián)合用藥的功效很可能主要通過高濃度的局部激素以旁分泌形式，直接作用于毗鄰的、表達(dá)了相應(yīng)受體的迷走神經(jīng)末梢，從而向大腦傳遞強(qiáng)烈的飽腹信號。

在功能上，研究發(fā)現(xiàn) 口服GPR119與GPR40聯(lián)合激動劑（K-833/K-757）能通過腸道激素依賴的方式有效改善血糖并減輕體重。更重要的是，在停用司美格魯肽后，改用K-833/K-757聯(lián)合治療能有效防止體重反彈，維持減重效果，提示該方案具有作為體重維持療法的潛力。所有代謝益處均歸因于其對腸道內(nèi)分泌細(xì)胞的局部激活，而非全身性作用。

最后，研究人員 評估 了 口服GPR119激動劑K-833和GPR40激動劑K-757聯(lián)合用藥的安全性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。研究結(jié)果顯示，該聯(lián)合療法在健康受試者中安全且耐受性良好，其主要不良反應(yīng)為輕至中度的胃腸道反應(yīng)（如惡心、嘔吐），與現(xiàn)有腸促胰島素類藥物相似，且兩藥間無藥代動力學(xué)相互作用。關(guān)鍵的藥效學(xué)分析表明，聯(lián)合用藥在人體內(nèi)成功誘發(fā)了協(xié)同效應(yīng)，導(dǎo)致GLP-1、PYY和CCK等多種腸道激素出現(xiàn)劑量依賴性的持久分泌，其激素譜變化與臨床前在小鼠和人類類器官模型中觀察到的數(shù)據(jù)高度一致，驗證了從臨床前到臨床的良好轉(zhuǎn)化。

圖1 口服GPR40/GPR119雙激動劑協(xié)同激活腸道內(nèi)分泌細(xì)胞

總之， 這項研究首次發(fā)現(xiàn)，口服GPR119與GPR40受體激動劑（K-833/K-757）可通過協(xié)同激活腸道內(nèi)分泌細(xì)胞，在小鼠和人類中實現(xiàn)超越代謝手術(shù)的多種激素協(xié)同分泌，并有效改善血糖和體重。該研究開創(chuàng)了一種非手術(shù)、模擬代謝手術(shù)激素譜的靶向治療新策略，為肥胖和糖尿病的治療提供了潛在突破性療法。

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00485-1

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Murphy, K.G., Dhillo, W.S., and Bloom, S.R. (2006). Gut Peptides in the Regulation of Food Intake and Energy Homeostasis.Endocr. Rev.27, 719-727.

2. Drucker, D.J. (2022). GLP-1 physiology informs the pharmacotherapy of obesity.Mol. Metab.57, 101351.

3. Bailey, C.J., Flatt, P.R., and Conlon, J.M. (2023). An update on peptidebased therapies for type 2 diabetes and obesity.Peptides161, 170939.

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【原創(chuàng)文章】BioArt原創(chuàng)文章，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)允許禁止轉(zhuǎn)載，所刊登的所有作品的著作權(quán)均為BioArt所擁有。BioArt保留所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點擊主頁推薦活動

關(guān)注更多最新活動！