近日，美國加州大學河濱分校醫(yī)學院周長城研究團隊及合作者在Nature Communications發(fā)表了題為

A cholesterol-responsive hepatic tRNA-derived small RNA regulates cholesterol homeostasis and atherosclerosis development

tsRNA是一種新型非編碼小RNA，不像目前研究比較成熟的miRNA小分子，仍處于研究的初始階段，其在人類疾病發(fā)生發(fā)展過程中的作用與機制很少報道。tsRNA主要來源于前體tRNA的特異性酶切加工，其形成過程受到高度調控，常在應激條件下（如炎癥刺激、氧化應激、饑餓、缺氧等）增強。該研究利用最近開發(fā)的小RNA測序技術，PANDORA-seq替代傳統小RNA測序的方法，篩選出來在肝臟里面高表達的谷氨酸t(yī)RNA衍生小RNA， tsRNA-Glu-CTC。該小RNA占肝臟的tsRNA總量的65%。此項研究展示tsRNA-Glu-CTC能夠促進膽固醇合成，通過與成熟固醇應答元件結合蛋白2（SREBP2）蛋白相互作用形成復合體并結合到SREBP2的啟動子E-Box區(qū)域增強SREBP2 的轉錄，SREBP2是一種關鍵轉錄因子，被稱為膽固醇合成的“主調節(jié)因子”。tsRNA-Glu-CTC 通過增強SREBP2的轉錄活性而啟動下游一些列膽固醇合成基因的表達，如膽固醇合成的限速酶HMG-CoA還原酶（HMGCR）， PCKS9等。研究人員發(fā)現，當tsRNA-Glu-CTC水平升高時，它會通過啟動子上的E盒（E box）增強SREBP2的基因表達活性，然后再通過SREBP2激活膽固醇合成的限速酶HMG-CoA還原酶（HMGCR）的基因表達。因而，tsRNA-Glu-CTC引起膽固醇水平升高并成為動脈粥樣硬化疾病的一個風險因素。

動脈粥樣硬化是一種常見且嚴重的疾病，由膽固醇、脂肪和其他物質組成的粘性斑塊在動脈中緩慢積聚所致，這種積聚會使動脈變窄，減少富氧血液流向身體組織和器官。在小鼠LDLR敲除模型中，研究人員成功使用反義寡核苷酸來降低tsRNA-Glu-CTC的水平。這導致小鼠體內膽固醇水平降低，減少了由高膽固醇食物引起的動脈粥樣硬化斑塊的大小。這種治療方法有可能比現有的他汀類降膽固醇藥物具有優(yōu)勢，像PCSK9等降脂藥物一樣減少了他汀類藥物對不同人群引起的副作用，有利于開發(fā)更有價值更安全的臨床降脂藥物。研究人員分析了人類血液樣本，發(fā)現tsRNA-Glu-CTC水平升高的人血液膽固醇水平也較高，這表明新發(fā)現的調節(jié)機制在人體生理活動中也展示了重要作用。

RNA表觀修飾是另一個重要的研究方向。通過新開發(fā)的質譜階梯互補測序（MLC-seq）技術，研究人員解析了內源性tsRNA-Glu-CTC的修飾，發(fā)現其在第6位，第19位，和第20位核苷酸有不同的修飾，包括m2G，雙氫尿苷（D）修飾。重要的是，研究人員進一步利用提純大量的肝臟內源性tsRNA-Glu-CTC用于小鼠處理，與合成的tsRNA-Glu-CTC相比，天然存在的、帶有表觀修飾的tsRNA-Glu-CTC在調節(jié)膽固醇方面效率更高。 僅需百分之一的劑量就能產生顯著的生物活性。這一發(fā)現暗示了非編碼RNA的表觀修飾在膽固醇代謝中扮演者重要作用，為未來靶向藥物治療人類疾病的研發(fā)提供了建設性的意義。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-67387-z

制版人： 十一

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