糖尿病是一種典型的年齡相關(guān)性代謝性疾病。隨著人口老齡化進(jìn)程不斷加快，老年 2 型糖尿病的患病率持續(xù)上升，已成為嚴(yán)重威脅人類健康的重要公共衛(wèi)生問題。近年來研究逐漸認(rèn)識(shí)到，胰島 β 細(xì)胞的衰老及功能衰退是推動(dòng)老年糖尿病發(fā)生和持續(xù)進(jìn)展的關(guān)鍵內(nèi)在因素。然而，針對(duì) β 細(xì)胞衰老本身的安全、有效干預(yù)策略仍然十分有限。

近日，南京醫(yī)科大學(xué)附屬老年醫(yī)院（江蘇省老年醫(yī)學(xué)研究所）內(nèi)分泌科唐偉教授團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院朱云霞教授、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 干細(xì)胞中心覃蓮菊教授開展高水平協(xié)同研究，在衰老相關(guān)糖尿病領(lǐng)域取得重要進(jìn)展。 在國(guó)際老齡醫(yī)學(xué)領(lǐng)域期刊

Aging Cell

該研究系統(tǒng)揭示了人羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞來源的小型細(xì)胞外囊泡在逆轉(zhuǎn)胰島β細(xì)胞衰老中的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，該類細(xì)胞外囊泡可被衰老β細(xì)胞高效攝取，顯著改善β細(xì)胞的衰老狀態(tài)，降低多種細(xì)胞衰老相關(guān)標(biāo)志物水平，抑制炎癥反應(yīng)，同時(shí)恢復(fù)β細(xì)胞成熟表型和胰島素分泌能力，從細(xì)胞層面實(shí)現(xiàn)對(duì)β細(xì)胞功能的“年輕化”重塑。

在衰老糖尿病小鼠模型中，該策略顯示出顯著的整體治療效果。研究結(jié)果表明，細(xì)胞外囊泡治療可有效降低血糖水平，改善葡萄糖耐量和胰島素分泌功能，促進(jìn)胰島結(jié)構(gòu)和 β 細(xì)胞狀態(tài)的恢復(fù)，且未觀察到明顯毒副作用，表現(xiàn)出良好的安全性和應(yīng)用潛力。上述結(jié)果提示，通過靶向 β 細(xì)胞衰老本身，有望實(shí)現(xiàn)對(duì)老年糖尿病的疾病修飾性干預(yù)，而不僅局限于傳統(tǒng)的對(duì)癥控制。

在機(jī)制層面，本研究系統(tǒng)揭示了人羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞來源小型細(xì)胞外囊泡介導(dǎo)的抗衰老分子基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)其通過關(guān)鍵調(diào)控因子 miR-21-5p ，重塑胰島 β 細(xì)胞的衰老狀態(tài)。該機(jī)制以抑制異常激活的炎癥信號(hào)為切入點(diǎn)，恢復(fù)線粒體鈣穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而改善 β 細(xì)胞能量代謝并增強(qiáng)胰島素分泌功能，構(gòu)建起貫穿細(xì)胞衰老、炎癥信號(hào)、線粒體鈣穩(wěn)態(tài)與 β 細(xì)胞功能的完整調(diào)控通路。研究首次提出并驗(yàn)證了 “miR-21-5p–IL-6RA–STAT3–MCU” 這一關(guān)鍵機(jī)制軸，從理論上深化了對(duì)衰老相關(guān)糖尿病發(fā)生發(fā)展規(guī)律的系統(tǒng)認(rèn)識(shí)，同時(shí)凸顯了干細(xì)胞衍生細(xì)胞外囊泡 作為 “ 無細(xì)胞、非移植 ” 干預(yù)策略在安全性和臨床轉(zhuǎn)化方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，為衰老及代謝性疾病的精準(zhǔn)干預(yù)提供了具有推廣價(jià)值的新范式。

綜上所述，該研究從細(xì)胞衰老這一根本生物學(xué)問題出發(fā)，提出并驗(yàn)證了一種全新的胰島 β 細(xì)胞功能重塑策略，不僅深化了對(duì)衰老相關(guān)糖尿病發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)，也為開發(fā)靶向 β 細(xì)胞衰老的精準(zhǔn)干預(yù)手段奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，具有重要的科學(xué)價(jià)值和潛在的臨床轉(zhuǎn)化前景。

南京醫(yī)科大學(xué)附屬老年醫(yī)院唐偉教授、南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院朱云霞教授及 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院干細(xì)胞中心覃蓮菊教授 是本文的共同通訊作者。 2022 級(jí)博士研究生 肖蕾、 2023 級(jí)博士研究生張子成及 2023 級(jí)碩士研究生李彤為 本文的 共同 第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1111/acel.70327.

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Lei Xiao, Zicheng Zhang, Tong Li, Yuyin Jiang, Yuanxin Liu, Tingting Lv , Lianju Qin*, Yunxia Zhu*, Wei Tang*. Small Extracellular Vesicles From Human Amniotic Membrane Mesenchymal Stem Cells Rejuvenate Senescent β Cells and Cure Age ‐ Related Diabetes in Mice.

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