圍手術(shù)期疼痛管理是衡量圍手術(shù)期護理質(zhì)量的重要標準，也是麻醉醫(yī)師的核心職責(zé)之一。中樞或外周區(qū)域麻醉作為多模式鎮(zhèn)痛的關(guān)鍵組成部分，其應(yīng)用在超聲引導(dǎo)等技術(shù)進步的推動下已得到廣泛普及。

單次注射區(qū)域麻醉的主要缺點是作用時間有限。阻滯作用消失后出現(xiàn)的劇烈疼痛（常稱為“反跳痛”）發(fā)生率可達50%。經(jīng)皮置管連續(xù)輸注局部麻醉藥是常用解決方案，但該技術(shù)存在置管部位受限、成本增加、管理復(fù)雜及失敗率較高等問題。

與影像學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展相比，局部麻醉藥在藥理學(xué)特性（如選擇性與作用時間）方面的突破較少。最近一種新型局部麻醉藥（左布比卡因）上市已有二十余年。脂質(zhì)體布比卡因雖被視為有前景的長效劑型，然而，近期的薈萃分析給這些過高的期望降了溫。因此，聯(lián)合使用局部麻醉藥與佐劑，或混合不同局部麻醉藥以優(yōu)化起效速度和阻滯時間，重新成為研究熱點。此類混合用藥旨在：① 加快起效速度；② 延長作用時間；③ 減輕注射痛。臨床中也可能無意中混合不同局部麻醉藥，例如在使用利多卡因快速加強羅哌卡因硬膜外鎮(zhèn)痛時。

近期體外研究顯示，局部麻醉藥-佐劑混合物及不同局部麻醉藥混合物中可出現(xiàn)微觀沉淀。病例報告提示，將顆粒或結(jié)晶性混合物用于神經(jīng)周圍阻滯時，可能引起神經(jīng)后遺癥。

此外，床旁配制混合藥物（尤其用于靜脈給藥）常與用藥錯誤、微生物污染或未知毒性風(fēng)險增加相關(guān)。值得關(guān)注的是，大多數(shù)局部麻醉藥-佐劑或不同局部麻醉藥混合使用屬于“超說明書”應(yīng)用。為保障患者安全并明確醫(yī)療責(zé)任，必須嚴格評估該實踐的獲益與風(fēng)險。本文旨在：① 從基礎(chǔ)科學(xué)角度分析混合局部麻醉藥及添加劑可能存在的缺陷；② 總結(jié)此類混合物有效性的現(xiàn)有證據(jù)；③ 探討其風(fēng)險與獲益的平衡關(guān)系。

局部麻醉藥混合物及局部麻醉藥-佐劑混合物的缺陷：基礎(chǔ)科學(xué)視角

一般情況下，僅在確有必要時（如靜脈通路有限）才在注射器或輸液中進行藥物混合。操作的關(guān)鍵在于充分了解混合物的化學(xué)性質(zhì)，某些組合可能導(dǎo)致沉淀、藥效降低或溶解度改變。

局部麻醉藥藥效學(xué)
目前臨床使用的局部麻醉藥均為弱堿，主要通過阻斷電壓門控鈉通道發(fā)揮作用。其阻滯效能取決于三個特性：① 酸解離常數(shù)負對數(shù)（pKa），pKa接近生理細胞外 pH 有利于藥物透過神經(jīng)膜，加快起效；② 脂溶性，直接影響鎮(zhèn)痛強度；③ 蛋白結(jié)合率，影響代謝速度與全身毒性，游離型藥物代謝更快。需注意，在局部麻醉藥中添加任何物質(zhì)均可能改變其藥效學(xué)特性、作用譜及溶液化學(xué)組成。某些添加旨在達到特定效果，如通過堿化載體介質(zhì)以加速起效。部分佐劑（如皮質(zhì)類固醇）的作用機制尚未完全明確，且添加物可能影響局部麻醉藥在溶液中的溶解度。

溶解度與pH值
弱酸或弱堿在水中的溶解度主要取決于其電離程度及載體介質(zhì)的電離狀態(tài)，二者處于動態(tài)平衡。局部麻醉藥常以鹽酸鹽形式配制，并加入穩(wěn)定劑（如鹽酸利多卡因、鹽酸羅哌卡因等）。根據(jù)Le Chatelier原理，當一個處于平衡狀態(tài)的體系其組成或外界條件發(fā)生變化時，體系會自發(fā)地向減弱這種變化的方向移動，從而建立新的平衡。將利多卡因、甲哌卡因等中效局部麻醉藥與碳酸氫鈉混合是加速起效的常用方法，因為pH 升高會增加溶液中非離子型藥物的比例，從而促進神經(jīng)膜滲透，理論上縮短起效時間。碳酸氫鈉還可能通過以下機制增強阻滯：①CO2擴散入細胞內(nèi)導(dǎo)致酸中毒與“離子捕獲”；②結(jié)合細胞外鈣離子；③影響膜電位與通道構(gòu)象；④改變局部麻醉藥與鈉通道的結(jié)合。

pH變化與結(jié)晶
然而，pH改變也會影響溶解度，可能導(dǎo)致溶質(zhì)析出。pKa較高的局部麻醉藥（如布比卡因、羅哌卡因）堿化后易發(fā)生沉淀。盡管不推薦對這類藥物添加碳酸氫鈉，但臨床研究與綜述中仍可見相關(guān)報道。

傳統(tǒng)認為，pKa較低的藥物（如利多卡因）與碳酸氫鈉混合是安全的，因為未見明顯沉淀。但近期體外研究表明，即使在通常認為安全的混合方案中（如羅哌卡因、布比卡因或甲哌卡因加地塞米松，或利多卡因、甲哌卡因加碳酸氫鈉），也可能出現(xiàn)微觀沉淀。部分混合物（如2%利多卡因+碳酸氫鈉）的沉淀延遲出現(xiàn)（可達30分鐘），提示提前配制可能增加風(fēng)險。即使不添加佐劑，多數(shù)局部麻醉藥混合后也呈現(xiàn)類似結(jié)晶現(xiàn)象。

值得注意的是，結(jié)晶現(xiàn)象不能完全用pH變化解釋。例如，pH6.61的丙胺卡因與碳酸氫鈉混合后無沉淀，而pH6.65的利多卡因混合后卻出現(xiàn)顯著結(jié)晶。不同局部麻醉藥的水溶性常數(shù)差異較大（布比卡因0.07，普魯卡因2.95），提示添加佐劑可能通過改變特定藥物在平衡中的最大溶解度而導(dǎo)致沉淀，該過程不一定直接依賴于整體pH。此外，不同商品化制劑的輔料成分各異，混合時相當于混合兩種不同的載體體系。局部麻醉藥的溶解度還受溫度影響：溫度升高可能提高羅哌卡因的溶解度，但也可能促進晶體生長。

表1. 局部麻醉劑加佐劑混合物的結(jié)晶等級局部麻醉劑（LA）加佐劑混合物在臨床適用比例下的結(jié)晶等級（GoC），使用6分半定量評分量表在光學(xué)顯微鏡下觀察（0：晶體大小<10μm；1：1個固體顆粒>10μm；2：2–10個固體顆粒>10μm；3：>10個固體顆粒>10μm或1個固體顆粒>50μm；4：>100個固體顆粒>10μm，或>1個固體顆粒>50μm，或1個固體顆粒 > 100μm；5：>100個固體顆粒>10μm且>1個固體顆粒 > 50μm或 >1個固體顆粒>100μm）。

表2. 局部麻醉劑加局部麻醉劑（加佐劑）混合物的結(jié)晶等級局部麻醉劑（LA）+ LA（+ 佐劑）混合物在臨床適用比例下的結(jié)晶等級（GoC），使用6分半定量評分量表在光學(xué)顯微鏡下觀察（0：晶體大小<10μm；1：1個固體顆粒>10μm；2：2–10個固體顆粒 > 10μm；3：>10個固體顆粒>10μm或 1個固體顆粒>50μm；4：>100個固體顆粒 > 10μm，或>1個固體顆粒 > 50μm，或 1個固體顆粒>100μm；5：>100個固體顆粒>10μm且>1個固體顆粒>50μm或 >1個固體顆粒>100μm）。

局部麻醉藥混合物結(jié)晶的體外證據(jù)
長效局部麻醉藥（尤其是羅哌卡因）與佐劑混合后易產(chǎn)生結(jié)晶。羅哌卡因與任何短效局部麻醉藥混合也出現(xiàn)嚴重結(jié)晶。布比卡因的結(jié)晶傾向相對較低。短效局部麻醉藥與佐劑混合通常結(jié)晶較少，但利多卡因+碳酸氫鈉、甲哌卡因+碳酸氫鈉或地塞米松例外。這一點尤其值得注意，因為多部指南推薦使用利多卡因-碳酸氫鈉混合物緊急增強剖宮產(chǎn)硬膜外麻醉。臨床中若在已給予長效藥物（如羅哌卡因）的硬膜外腔再追加該混合液，則可能形成三類物質(zhì)共存的情況，而體外實驗顯示該組合結(jié)晶程度最高。

目前尚無研究直接評估體內(nèi)注射結(jié)晶的風(fēng)險，但病例報告提示，硬膜外注射顆粒性混合物（如曲安奈德）可能引起嚴重神經(jīng)血管并發(fā)癥。一例產(chǎn)婦使用羅哌卡因-利多卡因-碳酸氫鈉混合物后出現(xiàn)雙下肢無力與感覺異常，持續(xù)數(shù)周，可能與顆粒栓塞根髓動脈有關(guān)。美國 FDA 及相關(guān)學(xué)會的共識亦不建議在硬膜外注射中使用顆粒物質(zhì)。另有病例顯示，長期硬膜外輸注布比卡因后，尸檢發(fā)現(xiàn)腔隙中存在白色結(jié)晶沉積，提示過飽和溶液中的晶體可能長期滯留。

高結(jié)晶等級的局部麻醉藥混合物，其晶體大小和形態(tài)與顆粒性類固醇相似。因此，局部麻醉藥-佐劑混合物形成沉淀的風(fēng)險不容忽視。然而，由于缺乏系統(tǒng)體內(nèi)研究，目前難以得出臨床確定性結(jié)論，亟需進一步探討晶體在體內(nèi)的行為、穩(wěn)定性及其潛在組織損傷。

局部麻醉藥混合物的臨床有效性
混合不同局部麻醉藥旨在調(diào)控起效與消退時間。理論上，中效與長效藥物混合可兼顧快速起效與較長持續(xù)時間。

但實際情況復(fù)雜。首先應(yīng)考慮稀釋效應(yīng)：等比例混合2%利多卡因與0.5%布比卡因得到的是1%利多卡因與0.25%布比卡因，可能削弱各自效能。然而，我們也可以將局部麻醉藥視為“每毫升足以引發(fā)神經(jīng)阻滯的藥物單位”。從這個角度來看，若兩種藥物各自的濃度均已達到外科阻滯的要求，則它們混合稀釋后產(chǎn)生的麻醉藥混合物，其效力很可能仍足以實現(xiàn)外科阻滯。臨床數(shù)據(jù)表明，混合用藥并未降低阻滯成功率。實踐中，大容量神經(jīng)阻滯常使用過量藥物以建立組織滲透所需的濃度梯度，這可能掩蓋稀釋的影響。需注意，體外阻斷鈉通道所需濃度僅為臨床神經(jīng)周圍注射濃度的約2%–3%。

其次，混合液的pH與各成分pKa的差異可能改變藥物電離狀態(tài)。例如，利多卡因（pH≈6，pKa=7.8）與布比卡因（pH≈5.5，pKa=8.1）混合后，電離平衡可能發(fā)生復(fù)雜變化，但其凈效應(yīng)尚不明確。臨床觀察提示，混合物的總作用時間可能短于其中長效藥物單獨使用的時間，但起效成功率似乎不受影響。

早期研究（在超聲引導(dǎo)普及前）多支持混合起效快與慢的藥物。超聲引導(dǎo)顯著提高了注射準確性，縮短了起效時間，因此現(xiàn)代實踐中混合用藥的必要性值得商榷。Gadsden 等研究發(fā)現(xiàn)，在肌間溝阻滯中，甲哌卡因與布比卡因混合未能顯著加快起效，反而將鎮(zhèn)痛時間從14小時縮短至10小時；注射順序不影響結(jié)果。Blazer 等甚至發(fā)現(xiàn)，即使間隔1小時給藥，利多卡因仍會縮短后續(xù)布比卡因的阻滯時間，提示不同局部麻醉藥可能在鈉通道位點競爭結(jié)合。其他研究也證實，混合用藥雖可輕度加快起效（如從15分鐘減至10分鐘），但會明顯縮短持續(xù)時間（如從12小時減至9小時）。在剖宮產(chǎn)硬膜外麻醉中，甲哌卡因-羅哌卡因混合物與單用羅哌卡因相比，達到滿意阻滯的時間相近，但運動阻滯時間縮短（1.5小時vs.3小時）。坐骨神經(jīng)阻滯中，羅哌卡因-利多卡因混合物將起效時間從單用羅哌卡因的30–60分鐘縮短至約15分鐘，提示對于粗大神經(jīng)，混合用藥在加快起效方面可能更有優(yōu)勢。

綜上，混合局部麻醉藥以縮短起效時間，對細小神經(jīng)（如臂叢）及神經(jīng)軸阻滯益處有限，但可能有助于加快坐骨神經(jīng)等粗大神經(jīng)的阻滯起效。無論如何，混合長效與短效藥物通常會縮短阻滯總時長。

局部麻醉藥混合物的毒性
局部麻醉藥混合后的全身毒性大致呈劑量相加效應(yīng)。為安全起見，若混合物中含某藥最大推薦劑量的60%，則另一成分不應(yīng)超過其最大推薦劑量的40%。此外，不同局部麻醉藥的毒性特征不同：利多卡因、甲哌卡因主要抑制心肌收縮力；布比卡因等長效藥物致心律失常性強，心臟復(fù)蘇更困難。動物實驗顯示，布比卡因-利多卡因混合物的血流動力學(xué)效應(yīng)類似利多卡因，但致心律失常性更接近布比卡因�？傮w而言，由于短效藥物毒性相對較低，混合短效與長效藥物可能比單用等效長效劑量更安全。

局部麻醉藥-佐劑混合物的臨床有效性
區(qū)域麻醉佐劑多為非特異性藥物，其藥效學(xué)原基于其他系統(tǒng)作用。盡管屬于超說明書使用，但已在區(qū)域麻醉中廣泛應(yīng)用，主要目的為延長阻滯時間、增強阻滯強度或加快起效。

α?受體激動劑
可樂定與右美托咪定是主要代表，通過激活脊髓背角α?受體，影響鉀、鈣通道，抑制傷害性信號傳導(dǎo)。右美托咪定對α?受體的親和力約為可樂定的8倍。

研究表明，可樂定可延長脊髓麻醉時間約2小時，且不加重低血壓；右美托咪定鞘內(nèi)給藥的作用時間更長。在兒童骶管阻滯中，兩者延長阻滯的效果相似。周圍神經(jīng)阻滯中，可樂定效果不一（對羅哌卡因無效，但對甲哌卡因/布比卡因有效）；而右美托咪定表現(xiàn)更一致，成人尺神經(jīng)阻滯中添加20μg可使羅哌卡因感覺阻滯時間延長60%，靜脈給予同等劑量僅延長10%。劑量研究提示，神經(jīng)周圍添加右美托咪定100μg（約1μg/kg）能在鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛間取得較好平衡。推薦劑量：周圍神經(jīng)阻滯約1μg/kg，椎管內(nèi)阻滯3–10μg。

地塞米松
其可能機制包括直接抑制C 纖維傳導(dǎo)、局部抗炎、血管收縮及中樞鎮(zhèn)痛。多項薈萃分析顯示，地塞米松可延長各種局部麻醉藥的神經(jīng)阻滯時間。但志愿者研究結(jié)果不一致，部分顯示無顯著神經(jīng)周圍作用。有分析指出，靜脈給予地塞米松延長感覺阻滯的效果甚至優(yōu)于神經(jīng)周圍給藥；另一些研究認為兩者差異臨床意義不大。需警惕的是，地塞米松與局部麻醉藥混合可能引起顯著結(jié)晶，故目前不推薦常規(guī)混合使用。

血管收縮藥
腎上腺素常用于延緩局部麻醉藥吸收、延長阻滯時間。臂叢阻滯中，添加腎上腺素200μg與右美托咪定1μg/kg效果相當，均可延長阻滯約20%；但在股神經(jīng)阻滯中，腎上腺素未顯著延長羅哌卡因的作用時間。腎上腺素雖可降低局部麻醉藥血藥峰濃度，但實驗未證實其直接減少神經(jīng)血流量。

阿片類藥物
主要通過激動μ、κ、δ受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛。親脂性（如芬太尼、舒芬太尼）與親水性（如嗎啡）阿片類均常用于硬膜外/鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛。前者起效快，后者作用久。兩者均有呼吸抑制風(fēng)險，其中嗎啡風(fēng)險較高，且可能延遲發(fā)生。阿片受體在周圍神經(jīng)表達極少，故周圍神經(jīng)阻滯中添加阿片類藥物無效，僅在慢性疼痛治療中有待進一步研究。

堿化作用
堿化旨在通過提高非離子型藥物比例加速起效，尤其在需要快速將產(chǎn)科硬膜外鎮(zhèn)痛轉(zhuǎn)為剖宮產(chǎn)手術(shù)麻醉時。但堿化僅適用于利多卡因、甲哌卡因等中效藥物，布比卡因等長效藥堿化后立即沉淀。

臨床證據(jù)不一：早期研究顯示堿化利多卡因使硬膜外阻滯起效加快9分鐘，阻滯更完善；另有報道稱可縮短起效時間4分鐘。一項網(wǎng)絡(luò)薈萃分析認為2%利多卡因+碳酸氫鈉是達到手術(shù)麻醉最快的方法，但總時間仍需13.4分鐘。也有研究在產(chǎn)科或非產(chǎn)科患者中未發(fā)現(xiàn)顯著差異。正在進行的QETAL試驗可能提供更明確證據(jù)。

堿化溶液能否提前配制碳酸氫鈉可能隨時間降低腎上腺素穩(wěn)定性，但對局部麻醉藥濃度影響不大。需注意，若在硬膜外腔先注入長效藥物（如羅哌卡因），再追加堿化利多卡因，可能形成高風(fēng)險的三藥混合結(jié)晶。

混合物的風(fēng)險-獲益評估
過去幾十年，局部麻醉藥混合或添加佐劑的做法十分普遍。新近證據(jù)提示，化學(xué)不相容性可能不僅見于傳統(tǒng)禁忌組合（如布比卡因+碳酸氫鈉），也可能發(fā)生在通常認為安全的混合物中。

總體來看：①混合短效與長效局部麻醉藥可顯著縮短粗大神經(jīng)（如坐骨神經(jīng)）的阻滯起效，但對細小神經(jīng)（如臂叢）僅節(jié)省幾分鐘，臨床價值有限，且會縮短總阻滯時間數(shù)小時。②佐劑如右美托咪定、腎上腺素、地塞米松可延長阻滯時間。③堿化中效局部麻醉藥可能加快起效數(shù)分鐘，但獲益程度存在爭議。

結(jié)論與建議
使用局部麻醉藥-佐劑或不同局部麻醉藥混合物以優(yōu)化區(qū)域麻醉，其臨床獲益尚不明確，且存在化學(xué)不相容、結(jié)晶及潛在神經(jīng)損傷等風(fēng)險。即使某些混合方案被指南推薦，也應(yīng)謹慎權(quán)衡利弊。

主要建議如下：

1、警惕結(jié)晶風(fēng)險：體外研究證實，多種曾被認為“安全”的混合物可出現(xiàn)顯著結(jié)晶。盡管體內(nèi)風(fēng)險未完全證實，但注射顆�；旌衔镏辽窠�(jīng)周圍或硬膜外腔存在理論安全隱患。使用前（尤其涉及長效藥或堿性成分時）應(yīng)充分評估其相容性。

2、慎用羅哌卡因混合物：羅哌卡因與佐劑（尤其是碳酸氫鈉或地塞米松）混合極易結(jié)晶�；诹_哌卡因的混合物（包括序貫注射導(dǎo)致的體內(nèi)混合）應(yīng)避免常規(guī)使用。布比卡因混合物也需謹慎評估。

3、避免不同局部麻醉藥隨意混合：羅哌卡因與任何短效局部麻醉藥混合均產(chǎn)生嚴重結(jié)晶，且缺乏藥理學(xué)依據(jù)與明確的臨床優(yōu)勢，不推薦使用。

4、重新審視堿化利多卡因：雖然指南推薦利多卡因-碳酸氫鈉用于緊急硬膜外追加，但其結(jié)晶傾向與長效藥相似。需權(quán)衡其有限的起效加速效果與潛在結(jié)晶風(fēng)險。

5、理性看待藥物選擇性：目前尚無局部麻醉藥或佐劑能實現(xiàn)真正的痛覺纖維選擇性。未來研究方向或應(yīng)轉(zhuǎn)向帶電荷局部麻醉藥等新機制藥物。

6、注意毒性疊加：混合用藥時，各成分劑量均應(yīng)控制在安全范圍內(nèi)，并考慮短效與長效藥物不同的心臟毒性特征。

7、推動新型制劑研發(fā)：應(yīng)鼓勵開發(fā)更安全、長效、選擇性的局部麻醉藥及佐劑，如新石房蛤毒素等新型化合物。

8、加強相關(guān)基礎(chǔ)與臨床研究：急需明確混合結(jié)晶的組成、體內(nèi)轉(zhuǎn)歸及其組織影響。研究手段可包括晶體化學(xué)分析、動物模型觀察及流行病學(xué)調(diào)查。

臨床決策應(yīng)堅持個體化原則，基于現(xiàn)有證據(jù)，對每一例患者、每一種混合方案進行審慎的風(fēng)險-獲益評估，以確保區(qū)域麻醉的安全與有效。

出處：浪子麻