撰文 |Sure

科學家Homer Smith曾說過：腎臟是我們生理自由的基礎【1】。因為脊椎動物必須靠精密的反饋系統(tǒng)調(diào)節(jié)血容量和血壓。這些反饋系統(tǒng)跨越腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)。調(diào)節(jié)血容量的傳感器主要有兩類 ： 神經(jīng)性壓力感受器 和 腎臟的非神經(jīng)性壓力感受器 （ 腎素系統(tǒng) ）。 神經(jīng)性壓力感受器位于主動脈弓，依賴PIEZO2機械敏感離子通道感知血管壁的機械變化【2-4】。它們通過自主神經(jīng)系統(tǒng)快速調(diào)節(jié)心率和血管阻力。腎臟中的球旁細胞會在血容量下降時釋放腎素。腎素是 腎素 - 血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) 的限速步驟 ，該系統(tǒng) 控制血管收縮、鹽水重吸收，是維持血容量的核心【5】。 在刺激球旁細胞釋放腎素的途徑中，有一條依賴于血管張力變化導致細胞內(nèi)鈣離子振蕩的機械感受途徑。然而，目前對于球旁細胞中的機械感受器是哪個離子通道仍不清楚。

近日， 來自 美國 Scripps研究所 的諾獎得主 Ardem Patapoutian 在 Cell 上 發(fā)表了 研究 論文 Renal PIEZO2 is an essential regulator of renin 。 在本研究中， 作者發(fā)現(xiàn) Piezo2是腎臟 球旁 細胞的關鍵機械力感受器，控制腎素和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的精細調(diào)節(jié)，是維持血容量穩(wěn)態(tài)的核心分子。

Piezo是已知的機械敏感離子通道中唯一明確的只依賴機械力就能被門控的離子通道家族，且Piezo1和Piezo2均參與血管、內(nèi)皮、紅細胞等機械感受。因此，作者將Piezo家族作為球旁細胞中的機械感受器的首要候選。研究人員首先對Piezo家族在腎臟中的表達細胞類型進行鑒定。研究發(fā)現(xiàn)Piezo2在球旁細胞和系膜細胞中表達，而Piezo1則在此區(qū)域中不表達。進一步的scRNA-seq分析表明Piezo2在三個基質(zhì)細胞亞群中表達，總體分布高度一致， 說明 Piezo2 的表達是穩(wěn)定的，而非模型特異現(xiàn)象。 這些結果表明 PIEZO2，而非PIEZO1， 可能 是 球旁 細胞及近旁基質(zhì)細胞的主要機械敏感離子通道。

接下來，作者繼續(xù)研究Piezo2是否作為機械敏感離子通道調(diào)控腎素以及 腎素 - 血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) 。成年誘導敲除Piezo2會導致小鼠血漿中腎素水平升高，球旁細胞中腎素的表達也同時升高。有趣的是，作者發(fā)現(xiàn)腎素升高并未引起下游 血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) 的升高，而是 被ACE2–Ang(1–7)–MAS通路分流 ，這也解釋了為什么盡管腎素升高，小鼠卻并未出現(xiàn)明顯高血壓表型。進一步的，作者發(fā)現(xiàn)Piezo2缺失小鼠的腎小球出現(xiàn)顯著高濾過，這主要是由 Ang(1–7)–MAS 信號通路驅動，且腎小球小動脈持續(xù)擴張。值得注意的是，Piezo2缺失小鼠中沒有觀察到明顯的腎臟組織損傷。這些結果表明，Piezo2 是體內(nèi)調(diào)控腎素與 腎小球濾過率 的關鍵機械感受器，維持腎素 - 血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的正?；€抑制作用。 缺失Piezo2會導致血管機械反饋失效，腎素系統(tǒng)失控，從而通過 Ang(1–7)–MAS通路 導致高濾過表型。

最后，作者想要研究Piezo2是否獨立調(diào)控腎素和血容量變化。腎素的調(diào)控來自三條經(jīng)典途徑：交感神經(jīng)通路、前列腺素通路和機械感受通路。本研究中，作者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)球旁細胞的Piezo2可以調(diào)控腎素系統(tǒng)，但是仍然不知這條通路是否獨立于其他已知的兩條經(jīng)典途徑。為了研究這個問題，作者利用四個血容量操控模型結合阻斷交感神經(jīng)和前列腺素通路。研究發(fā)現(xiàn)，高血容量條件下，正常小鼠腎素水平下降，而Piezo2缺失小鼠腎素不下降，這表明該小鼠對壓力變化不敏感；在低血容量條件下，腎素水平不能有效升高，說明Piezo2缺失導致小鼠喪失了根據(jù)血容量進行動態(tài)調(diào)節(jié)的能力。在阻斷兩條經(jīng)典腎素誘導途徑后再進行急性低血容量刺激，作者發(fā)現(xiàn)在正常小鼠中，即使交感神經(jīng)和前列腺素通路被抑制，腎素依然會上升，只是反應被削弱。這說明除了這兩條通路外，還存在其他促進腎素的機制。但是在Piezo2缺失的背景下，腎素水平受到急性低血容量刺激后急速上升， 幾乎恢復到未阻斷 且 低血容量時的水平 ，這說明Piezo2可以 限制低血容量誘導的腎素過度上升。

總的來說， 這項研究發(fā)現(xiàn)Piezo2 是 腎臟 球旁 細胞真正的機械力感受器，負責把腎小球入球小動脈的血流與壓力變化轉化成細胞內(nèi)鈣信號，從而精確調(diào)控腎素與腎素–血管緊張素–醛固酮系統(tǒng)。當 Piezo2被刪除后， 球旁 細胞的機械反饋失效，腎素異常升高并通過ACE2–Ang(1–7)–MAS軸導致病理性高濾過，同時對各種血容量變化（高/低血容量、急性/慢性）都無法正常調(diào)節(jié)腎素。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.11.013

制版人： 十一

參考文獻

1. Smith, H.W. (1953). From Fish to Philosopher, First Edition (Little, Brown, and Company).

2. Iliescu, R., Tudorancea, I., and Lohmeier, T.E. (2014). Baroreflex Activation: from Mechanisms to Therapy for Cardiovascular Disease.Curr. Hypertens. Rep.16, 453.

3. Min, S., Chang, R.B., Prescott, S.L., Beeler, B., Joshi, N.R., Strochlic, D.E., and Liberles, S.D. (2019). Arterial Baroreceptors Sense Blood Pressure through Decorated Aortic Claws.Cell Rep.29, 2192–2201.e3.

4. Zeng, W.-Z., Marshall, K.L., Min, S., Daou, I., Chapleau, M.W., Abboud, F.M., Liberles, S.D., and Patapoutian, A. (2018). PIEZOs mediate neuronal sensing of blood pressure and the baroreceptor reflex.Science362, 464–467.

5. Kurtz, A. (2012). Control of Renin Synthesis and Secretion.Am. J. Hypertens.25, 839–847.

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